圆锥角膜的病因

作者：147小编来源：网络时间：2024-11-09 07:22:05

角膜专家Alan N. Carlson, MD的论点：圆锥角膜主要是由重复性压力损伤造成的。虽然圆锥角膜可能有多种原因，但揉眼与疾病表现密切相关。圆锥角膜的病因尚不完全清楚，但它们可能是多因素的，圆锥角膜的基因造成了一种易感性，而揉眼则导致了病情的进展。想想两个基因完全相同的双胞胎兄弟。一个酗酒，另一个决定滴酒不沾，但却仍然有酗酒的遗传倾向。我相信这解释了为什么只有7%的圆锥角膜患者的家人也患有圆锥角膜。家里可能还有其他人有这种易感性，但他们不揉眼睛。我们发现，随着圆锥角膜病情进展，揉眼因素对角膜病情进一步恶化产生的影响越来越小。患者甚至可能会发展到即使不揉眼睛病情也会继续恶化的严重程度。揉眼在一些患者的疾病中可能起的作用较小，但另一些患者显然会受到明显的影响。然而，这可能很难确定。我们通过病史来确定患者揉眼的程度往往行不通，因为患者没有认识到自己有揉眼习惯并没有告诉医生，这已经成为一种无意识的根深蒂固的习惯。患者可能会因为各种原因而漏报揉眼行为，也许是由于没有意识到或感到尴尬。家属在遇到这种情况时，通常比患者更能确认揉眼行为。当患者和家属都不能确认揉眼时，往往是患者睡觉的姿势导致枕头或手对眼睛施加了压力。在某些情况下，患者可能在小时候就有频繁的揉眼行为。几年前，我曾就这一主题做过一次讲座，一位视光师报告说，她的一位圆锥角膜患者曾在婴儿床上给她的孩子拍过录像。果然，孩子在不停地揉眼睛。

识别标志性揉眼

多年来，我们一直认为揉眼睛与圆锥角膜患者更有可能发生过敏有关，因此他们会揉眼睛来缓解瘙痒。然而，圆锥角膜揉眼的一些特点和动机与过敏揉眼是截然不同的。

过敏揉眼通常在横向的x-y平面上进行，来回运动并压力适中，然后用指尖在偏向鼻部的方向摩擦，最后在眼窝处结束摩擦。揉眼时间往往很短(通常在15秒以下)，处于“瘙痒-摩擦-瘙痒”的循环中。他们表示，这只是为了止痒，否则他们就不会揉眼睛了。

圆锥角膜的病因(图1)

图1. 圆锥角膜患者通常会用指关节，以圆周运动的方式对眼睑中心施加更大的压力。

圆锥角膜揉眼则是在z轴上施加垂直压力。这类患者喜欢直接按压眼睑，用指关节(中指关节更常见)或指尖，以圆周运动的方式进行摩擦。这个过程可能持续10~180秒，最长可达300秒。有时他们只是喜欢隔着眼睑按压眼球。

圆锥角膜患者要么无法解释他们为什么揉眼睛，要么报告说这只是有一种愉悦的感觉。我把这比作抓挠蚊子叮咬的地方。抓挠被蚊子咬过的地方和抓挠没有被蚊子咬过的身体部位的感觉非常不同。

圆锥角膜的病因(图2)

图2. 圆锥角膜患者还可能将指尖放在眼睑中央，以打圈的方式产生强烈的中央压力。

在询问患者揉眼史时，重要的是不要问引导性的问题。比如，我会说，“让我看看你是怎么揉眼睛的”，他们就会用双手去揉眼睛。如果他们只揉一只眼，80%的情况下，那是他们侧睡时紧贴枕头的眼睛和圆锥角膜较严重的那只眼睛。是的，睡眠姿势也会影响圆锥角膜的进展【1】。

睡姿是患者通常无意识的另一种行为习惯。某些睡眠姿势也会给眼睛带来压力，随着时间的推移，每晚持续几个小时的低至中等的压力会累积起来。许多圆锥角膜患者甚至报告说，他们无法入睡，除非有什么东西接触他们闭着的眼睛，例如，如果是仰面睡觉，他们会把手臂放在脸上；如果是侧卧或俯卧睡，他们就会放一个枕头。如果病情进展严重，你经常会发现他们是俯卧着睡的，因为这样可以把两只眼睛都压在什么东西上。

其他因素

圆锥角膜也与眼睑松弛和睡眠呼吸暂停有关【2-3】。侧睡时眼睛压在枕头上，可能会对眼睑和角膜造成机械和热效应。我观察到不对称圆锥角膜患者更容易在侧睡时紧贴枕头的眼睛中出现眼睑松弛。

我还见过一些圆锥角膜患者患有未确诊的睡眠呼吸暂停。几年前，我与医学博士Preeya K.Gupta一起研究了圆锥角膜患者的睡眠呼吸暂停，我们发现圆锥角膜患者与普通人群相比，阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率更高【4】。角膜松弛和软腭松弛之间可能有关联。我们还发现，因圆锥角膜接受角膜移植的患者的角膜中有一些炎症介质，如MMP-9的含量较高，就像接受睡眠呼吸暂停手术的患者一样。可能会有更多的全身性问题。

我们还报道了因圆锥角膜接受角膜移植的患者更容易出现病态肥胖【5】。这些患者的平均体重比年龄匹配的对照组多31.7磅（p=0.015）。根据BMI，与对照组相比，圆锥角膜患者被归类为超重的可能性高1.6倍，被归类为重度超重的可能性高2.2倍，被归类为病态肥胖的可能性高9.1倍。然而，与其他睡眠呼吸暂停患者不同，圆锥角膜患者的睡眠呼吸暂停在减轻体重后通常不会得到改善。他们的眼睑也更容易下垂。

阻止揉眼行为

减少揉搓眼睛的冲动可能有助于减缓圆锥角膜的进展。植入 Intacs 角膜环的患者在揉眼睛时会感到不适，这就起到了阻止作用。向患者宣教揉眼和其他活动对角膜造成机械性创伤的有害影响，可能有助于减缓某些患者的圆锥角膜的进展。

大规模基因检测

尽早识别易感患者将是一件好事。有很多人可能携带圆锥角膜的基因，但这并不是全部。以23andMe测试为例。这个检查经常告诉人们他们有患黄斑变性的风险。有些基因表明你有患AMD的风险，但许多人也携带阻止或延缓AMD发病的基因。测试没有提到这些。

我参加了测试，结果显示我有患黄斑变性的风险。我可能是从92岁的父亲那里得到这些基因的，他现在才显示出黄斑变性的早期迹象。他可能有黄斑变性的基因，但也可能携带延缓或阻止黄斑变性发生的基因。

所以，在大多数情况下【6】，我们不知道是什么阻止我们患圆锥角膜，我们也没有对此进行测试。商业基因检测试剂盒并不是这样工作的——它们只检测与某种特定疾病相关的基因。

参考文献

（上下滑动可查看）[1] Mazharian A, Panthier C, Courtin R, et al. Incorrect sleeping position and eye rubbing in patients with unilateral or highly asymmetric keratoconus: A case-control study. Graefs Arch Clin Exp Ophthalmol 2020;258:2431-39.[2] Ezra DG, Beaconsfield M, Sira M, et al. The associations of floppy eyelid syndrome: A case control study. Ophthalmol 2010;117:831-38.[3] Pihlblad M, Schaefer D. Eyelid laxity, obesity, and obstructive sleep apnea in keratoconus. Cornea 2013;32:1232-36.[4] Gupta PK, Stinnett SS, Carlson AN. Prevalence of sleep apnea in patients with keratoconus. Cornea 2012;31:595-99.[5] Kristinsson JK, Carlson AN, Kim T. Keratoconus and obesity—A connection? Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:e-abstract 812.[6] Yari D, Ehsanbakhsh Z, Validad H, et al. Association of TIMP-1 and COL4A4 gene polymorphisms with keratoconus in an Iranian population. J Ophthalmic Vis Res 2020;15:3:299-307.角膜专家Christopher J. Rapuano, MD的论点：圆锥角膜主要是一种遗传病，有很强的遗传因素，但也有其他因素在起作用。圆锥角膜的两方面假说表明，除了遗传易感性外，揉眼或慢性眼外伤也是圆锥角膜发病的必要条件。然而，我不相信这一点。尽管肯定有患者揉眼睛并患圆锥角膜，但无论他们是否有（已知）易感性，许多患者在没有揉眼的情况下也会进展。即使在角膜交联后，也有一小部分患者会进展。我们怀疑其中一些患者仍然在揉眼睛或睡觉时眼睛受到压力，但有可能他们的圆锥角膜非常严重，以至于交联不足以稳定病情。

家族病史

遗传因素在圆锥角膜的发展中起着关键作用，同时还有其他环境和机械因素。我们知道，该疾病在某些种族中发病率较高，例如亚洲人和中东人【1】，而且与普通人群相比，圆锥角膜患者的一级亲属的患病率要高得多【2、3】。

根据对圆锥角膜的说明，这些患者中有10%到20%的人有家族病史。如果家族成员没有明确的圆锥角膜，那么他们的角膜地形图有异常的可能性更大，这可能会达到20%或30%。因此，仅从家族史来看，我们知道有很强的遗传因素，当然，病例可能是零星的。我总是询问我的圆锥角膜患者是否有圆锥角膜病的家族史。他们经常有这样的病史，但当然不一定。

当患者来找我做屈光手术评估时，我总是询问他们是否有角膜问题、圆锥角膜或角膜移植的家族史，因为在一些病例中，眼睛看起来完全正常的患者接受了屈光手术，如LASIK，最终导致角膜扩张。然后事实证明，他们有圆锥角膜家族史。我们认为，有圆锥角膜家族史的患者在接受屈光手术后可能容易出现角膜扩张。因此，在这些情况下，我们会告知患者其术后角膜扩张的风险可能会增加，并可能建议不进行屈光手术或建议用PRK代替。

寻找致病基因

几十年来，我们一直在试图找到一个或一组圆锥角膜的基因。识别与圆锥角膜相关的遗传变异的新工具，如全基因组关联和联系研究，以及基因表达研究和RNA测序【4】，使我们更接近目标，但该疾病的遗传学是复杂的。

医学博士Yaron S.Rabinowitz多年来一直在研究圆锥角膜遗传学。2016年，他的研究小组报告称，与基因LOX、CAST、DOCK9、IL1RN、SLC4A11、HGF、RAB3-GAP1、TGFBI、ZNF469、ZEB1、VSX1、COL5A1、COL4A3、COL4A4、FNDC3B、FOXO1、MPDZ-NF1B、WNT10A、SOD1、IL1B、IL1A和microRNA MIR184相关的单核苷酸多态性被认为会影响圆锥角膜，但并非所有这些基因的分析都能完全证实其在发病机制中的作用【5】。

Rabinowitz博士的研究小组指出，圆锥角膜很可能是由几种生化途径的异常导致的。例如，他也参与的2020年全基因组关联研究报告称，反义RNA基因AP006621的过度表达可能会破坏角膜结构的稳定性【6】。研究人员指出，这与他们在11号染色体上的PNPLA2区域发现的一个圆锥角膜基因组重要基因位点有关。这个新的基因位点在四个队列分析中达到了全基因组显著性（n=5853；p=2.45x10-8）【6】。（PNPLA2基因，即含 patatin-like 磷脂酶结构域的2基因，是一个蛋白质编码基因，编码的酶在脂肪组织中催化甘油三酯水解的第一步。)【7】有趣的是，该研究小组还指出，11号染色体上的基因座与以前报道的Fuchs内皮性角膜营养不良的一个基因组范围内的显著关联信号重叠。然而，同时患有Fuchs内皮性角膜营养不良和圆锥角膜是很罕见的。尽管如此，我们确实报告了27例病例【8】。

其他一些已被发现并与圆锥角膜风险相关的变异包括：波兰人群中ALDH3A1基因的rs1042183变异，该变异被发现会增加风险【9】；COL4A4基因的rs2228557变异的T等位基因，被发现在伊朗人群中对 C 等位基因起保护作用【10】；TIMP-1基因中的rs4898变异，其中发现TY基因型或T等位基因相对于C等位基因降低伊朗男性患圆锥角膜的风险，并且对人群具有保护作用【10】。

相关影响

我们还怀疑圆锥角膜患者可能有某种类型的胶原蛋白异常，因为在圆锥角膜患者中，眼睑松弛综合征和睡眠呼吸暂停都很常见。例如，COL5A1基因与形成纤维状的角膜胶原蛋白和中央角膜厚度有关，这有很强的遗传因素。圆锥角膜相关基因座RXRA-COL5A1、FOXO1和FNDC3B也与中央角膜厚度相关【6】。

特应性疾病和唐氏综合征是与圆锥角膜相关的另外两种疾病，但它们也都与揉眼相关，所以尚不清楚是疾病与遗传有关，还是这些疾病（如过敏）导致揉眼，而揉眼又导致了圆锥角膜。

通过基因筛查来早期识别易感的圆锥角膜患者，在接下来的工作中具有潜力。Avellino实验室的AvaGen测试可以可靠地检测角膜营养不良，如格子状、颗粒状和Reis-Bucklers营养不良，但这是因为这些营养不良症的遗传学是黑白分明的：你要么有这种基因，因此有营养不良症，要么没有。AvaGen根据大量突变为圆锥角膜设定了低-中-高风险评分，但在我最近做的少量测试中，我不清楚它有多大帮助。与任何基因测试一样，随着他们获得更多的受试者和更多不同的人群，我相信结果将变得更有意义。

在大规模和多样性人群中进一步开展强有力的遗传学研究将有助于我们更多地了解圆锥角膜的病因，并指导新的治疗方法。

参考文献

（上下滑动可查看）[1] Kok YO, Tan GF and Loon SC. Review: Keratoconus in Asia. Cornea 2012;31:581-93.[2] Rabinowitz YS. Keratoconus. Surv Ophthalmol 1998;42:297-319.[3] Lapeyre G, Fournie P, Vernet R, et al. Keratoconus prevalence in families: A French study. Cornea 2020;39:12:1473-9.[4] Bykhovskaya Y, Rabinowitz YS. Update on the genetics of keratoconus. Exp Eye Res 2021;202:108398.[5] Bykhovskaya Y, Margines B, Rabinowitz YS. Genetics in keratoconus: Where are we? Eye and Vision 2016;3:16:1-10.[6] McComish BJ, Sahebjada S, Bykhovskaya Y, et al. Association of genetic variation with keratoconus. JAMA Ophthalmol 2020;138:2:174-181.[7] PNPLA2 patatin like phospholipase domain containing 2 [Homo sapiens (human)] Full Report. National Library of Medicine. Updated August 5, 2022. Accessed August 11, 2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/57104. [8] Cremona FA, Ghosheh FR, Rapuano CJ, et al. Keratoconus associated with other corneal dystrophies. Cornea 2009;28:127-135.[9] Berdyński M, Krawczyk P, Safranow K, et al. Common ALDH3A1 gene variant associated with keratoconus risk in the Polish population. J Clin Med 2021;11:1:8.[10] Yari D, Ehsanbakhsh Z, Validad H, et al. Association of TIMP-1 and COL4A4 gene polymorphisms with keratoconus in an Iranian population. J Ophthalmic Vis Res 2020;15:3:299-307.

圆锥角膜的病因(图3)