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作者：谭葆春 闫福华
通信作者：闫福华
作者单位：南京大学医学院附属口腔医院·南京市口腔医院牙周病科
引用本文： 谭葆春, 闫福华. 控制菌斑和炎症在牙龈肥大治疗中的效果评价[J] . 中华口腔医学杂志, 2021, 56(6) : 510-516. DOI: 10.3760/cma.j.cn112144-20210319-00127.
摘要牙龈肥大是临床上常见的一种症状，菌斑刺激、激素、药物等均可导致牙龈肥大。本文通过回顾文献，对牙龈肥大的发病机制、治疗方法、控制菌斑和炎症对各种类型牙龈肥大的治疗效果等方面进行阐述，同时结合病例展示，进一步论述了控制菌斑和炎症对各种类型牙龈肥大的治疗效果，提出牙龈肥大的治疗方案建议，以期为临床工作提供参考。
牙龈肥大（gingival enlargement），亦称牙龈增生（gingival hyperplasia）、牙龈过度生长（gingival overgrowth），是指由多种原因引起的以牙龈纤维结缔组织增生为主要病理改变的一组疾病，形态学上表现为牙龈体积的增大。临床上，牙龈肥大通常是牙龈炎症性肿胀和牙龈实质性增生的综合体现。与牙龈肥大相关的危险因素有口腔卫生、牙周组织炎症状态、患者年龄和性别、药物使用、遗传因素等［1, 2］。笔者通过对牙龈肥大的发病机制、治疗方法、控制菌斑和炎症对各种类型牙龈肥大的治疗效果等方面进行阐述，提出牙龈肥大的治疗方案决策，以期为临床工作提供参考。
21一、菌斑和炎症致牙龈肥大的相关机制导致牙龈肥大的病理生理因素有多种，且有较大的个体差异［3］。这些因素中起关键作用的是菌斑和牙龈炎症。菌斑是导致牙龈肥大加重的公认危险因素。
1.药物性牙龈肥大与菌斑、炎症的相关性：有几类药物可导致牙龈组织肥大，并影响原有的牙周炎症。主要包括：抗癫痫药（苯妥英钠、丙戊酸钠等）、钙通道阻滞剂（硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、氨氯地平、非洛地平等）、免疫调节药（环孢素）和大剂量口服避孕药。药物引起牙龈肥大的确切机制目前尚不清楚。
药物引起牙龈肥大的发生率随着药物类型的不同而存在差异。对于受药物影响的牙龈疾病，菌斑与药物叠加产生牙龈炎症反应是必要条件。体液中的某些药物成分可能影响菌斑中细菌的数量或改变其代谢活动，继而诱导炎性介质产生，并激活与牙龈成纤维细胞生长增殖相关的遗传信号通路与信号分子。
牙龈肥大的发生率和严重程度与药代动力学变量之间的关系存在争议。研究发现唾液中环孢素水平与血液中并不一致［4］。唾液中的药物浓度与牙龈肥大的程度有关。似乎一定浓度的药物或其代谢产物才能激活牙龈成纤维细胞，这可能是一种“阈值效应”［5, 6］。
对于使用钙通道阻滞剂的患者而言，菌斑比药物剂量的影响更大，菌斑水平是牙龈变化的决定因素［7］。药物和菌斑之间可能相互作用，菌斑充当药物的储存库，可为其上皮内沉积提供局部来源，通过唾液流动释放出来。Modéer等［8］研究发现，菌斑中环孢素浓度比血液和其他组织中高，当口腔黏膜暴露于环孢素中时，菌斑中的药物浓度约为以胶囊形式用药时的130倍。针对龈沟液中标准药物浓度的研究也得出类似的结果。研究证实，在龈沟液中可检测到硝苯地平和氨氯地平，并且在牙龈肥大患者中可发生大量的药物螯合［9］。龈沟液中硝苯地平的存在似与牙周袋的局部病理变化有关，特别是牙龈的炎症程度。龈沟液、菌斑或各种相关药物的局部浓度升高均可对牙龈肥大产生影响。
药物性牙龈肥大虽与高剂量的药物、药物治疗持续时间和遗传易感性有关，但与菌斑和炎症的关系更为密切，牙龈炎症是氨氯地平诱导牙龈肥大发生的主要危险因素［7］。药物性牙龈肥大的发生率与菌斑指数直接相关。龈沟出血指数（sulcus bleeding index，SBI）亦是个体出现药物性牙龈肥大的危险信号，研究发现SBI每增加一级，牙龈肥大的患病率即增加3.373倍［10］。牙龈肥大程度与牙龈炎症程度，尤其是出血指数有相同的变化趋势［11］。环孢素A 所致的牙龈肥大患者中，菌斑指数和SBI与牙龈肥大程度呈正相关；同一患者不同牙位的牙龈，当菌斑指数不同时，牙龈肥大的严重程度也不同；在无菌斑附着的牙位，对环孢素A敏感的患者并无牙龈肥大现象［12］。
牙周治疗后，牙龈出血等炎症指标下降明显，虽然部分牙龈纤维性增生可能好转迟缓，但一般也无新增位点。随着患者对菌斑控制措施的进一步配合，在菌斑指数逐渐降低的同时，牙龈增生和肥大逐步好转，且牙龈肥大可以维持在较轻度的状态，说明菌斑控制在不停药的情况下对治疗药物性牙龈肥大有效［13］。菌斑和牙石等引起的牙龈炎症能加速药物性牙龈肥大的发生和发展，有效的菌斑控制对治疗药物性牙龈肥大至关重要，可以减少或避免因停药或换药导致的血压波动。
2.菌斑、炎症因子与牙龈肥大：菌斑作为牙周病的始动因子，在牙龈肥大的发生中发挥着重要作用，也是牙龈肥大的先决条件。单纯菌斑及微生物膜的存在不能完全解释牙周疾病包括牙龈肥大的发病机制。当菌斑生物膜内部的微生态环境失调或宿主对微生物产生免疫过度反应，可导致微生物膜与宿主之间的平衡丧失，就会发生疾病［14］。牙菌斑、宿主的遗传和免疫系统特征均存在显著差异，使这种不平衡状态难以消除，可促进炎症状态进一步加剧，最终导致牙周组织的损伤。
临床上发现，牙龈肥大的发生率和严重程度与菌斑堆积引起的炎症反应程度密切相关。有研究表明，牙龈肥大与菌斑、炎症因子关系密切。即使在牙龈肥大明显受到一些全身因素影响的情况下（如服用特定药物），在控制菌斑、牙龈炎症消除或缓解后牙龈肥大也可以明显好转［15］。菌斑所致的牙龈炎症可增加牙龈对药物的敏感性，从而加重牙龈肥大［16］。牙龈肥大程度与患者的口腔卫生状况、牙龈原有炎症等相关。若无明显的菌斑等刺激物引起牙龈炎症，药物性牙龈肥大可大大减轻或避免。此外，系统的菌斑控制有利于减轻药物性牙龈肥大的炎症程度。通过完善的牙周治疗、良好的口腔卫生控制和维护，可以减少牙龈组织炎症，获得良好的临床疗效。
菌斑诱发的牙龈炎症可加剧药物诱导的牙龈肥大［15］。改善口腔卫生可以减少牙龈肥大的发生和复发。菌斑引起的炎症改变可以增强药物与牙龈成纤维细胞之间的相互作用。研究表明，对于牙周健康者，单独应用苯妥英钠并不引起牙龈成纤维细胞中细胞因子的过度表达［17］，说明了炎症控制的重要性。
白介素（interleukin，IL）-1和IL-6是促炎细胞因子，可以通过控制胶原蛋白和糖胺聚糖的合成促进成纤维细胞增殖。在硝苯地平和IL-1联合作用下，基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase-1，MMP-1）与金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）的比例增加，而硝苯地平单独作用时该比例则减少，推测在牙龈炎症状态下，更易引起药物性牙龈肥大和增生［18］。氨氯地平增加人牙龈成纤维细胞IL-1α的表达，表明氨氯地平可影响人牙龈成纤维细胞的炎症反应［19］。与全身和牙周健康的对照组（42.35%）相比，氨氯地平组肥大牙龈的IL-17α表达（81.90%）显著增加［20］。
研究发现，环孢素A可在人牙龈成纤维细胞中正向调节Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）介导的炎症反应，增加人牙龈成纤维细胞 IL-6和IL-8的产生［21］。环孢素A还可在炎症环境中减少亲环蛋白A（cyclophilin A，CyPA）向细胞外释放，减少与细胞外MMP诱导因子的结合，使 MMP的分泌和活性降低，细胞外基质过度积聚，引起牙龈肥大［22］。环孢素对牙龈成纤维细胞的作用可能是通过特定的膜受体或亲环蛋白起作用，从而导致前胶原基因表达增加。
菌斑引发的炎症微环境可影响药物与细胞间的相互作用，调节细胞增殖与凋亡，影响药物性牙龈肥大的发生［23］。不同类型的牙龈肥大中都存在凋亡减弱和增殖增强的趋势，其程度可能与炎症反应的本质有关。药物不同，炎症细胞的种类和数量不同，炎症反应存在差异。在有牙龈炎症时，一定浓度的环孢素A可放大肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α对成纤维细胞的促增殖作用，从而促进牙龈肥大的发生［24］。适宜浓度的苯妥英钠能促进人牙周膜成纤维细胞增殖，可能通过抑制内毒素刺激人牙周膜成纤维细胞产生TNF-α等炎症因子，拮抗内毒素对人牙周膜成纤维细胞的增殖抑制［25］。总之，个体易感性、组织炎症反应及炎症因子水平的变化均可促进牙龈增生。
21二、局部促进因素与菌斑控制、牙龈肥大的关系牙石、不良修复体、牙列拥挤、错HE畸形、口呼吸及配戴矫治器等局部因素，虽不一定是导致牙龈肥大的原发因素，但可妨碍菌斑清除，引起的牙龈炎症可在一定程度上促进牙龈增生。随着牙龈肥大的进展，菌斑控制变得困难，可进一步加重牙周炎症反应。当菌斑得到有效控制，牙龈炎症好转后，牙龈肥大情况也会明显好转。即使是病因更为复杂的使用钙通道阻滞剂治疗的患者，通过适当的菌斑控制和专业干预，在大多数情况下也可使健康和无增生的牙龈状态得以长期维持［26］。
21三、治疗各种类型的牙龈肥大均应去除牙面的刺激因素（菌斑和牙石），尽可能恢复牙龈的生理形态。治疗的目标是控制炎症，改善美观，阻止疾病进展，保持健康、具有良好功能的牙列。
1.非手术治疗：牙龈肥大的非手术治疗包括龈上洁治、龈下刮治和根面平整。积极的非手术治疗、良好的自我菌斑控制以及定期牙周维护是一种有效的治疗策略。典型病例见图1, 2, 3。图1为1例侵袭性牙周炎伴牙龈肥大患者，就诊时牙龈充血水肿、肥大，牙面菌斑较多，龈下牙石（+），12、31、41 Ⅲ度松动，全口多颗牙均有Ⅰ度松动、探诊出血、溢脓。非手术治疗后炎症得到有效控制，肥大牙龈恢复正常，进入维护期，治疗后 2年病情一直控制稳定。图2为1例44颊侧牙龈瘤状增生患者，经过非手术治疗后增生的牙龈恢复正常。对于病因比较复杂的药物性牙龈肥大患者，有病例报道显示完善的牙周基础治疗亦可缓解牙龈炎症，从而减轻或消除牙龈肥大增生［27, 28］。图3为1例药物性牙龈肥大患者，患者就诊时全口牙龈充血水肿、肥大，非手术治疗后2个月牙龈炎症得到控制，虽然还需进一步清创治疗，但肥大的牙龈明显好转。患者已服用氨氯地平4年，治疗期间未换药。
图1 侵袭性牙周炎伴牙龈肥大患者（19岁女性）非手术治疗前后口内像及影像学资料 A：初诊时右侧HE像；B：初诊时左侧HE像；C：治疗后半年右侧HE像；D：治疗后半年左侧HE像；E：治疗后2年右侧HE像；F：治疗后2年左侧HE像；G：初诊时曲面体层X线片，示全口牙槽骨不同程度吸收，12、31、41牙槽骨吸收达根尖，46根分叉区骨吸收；H：术后2年曲面体层X线片，示下颌多个部位可见骨白线，46根分叉区牙槽骨部分重建
图2 44颊侧牙龈瘤患者（20岁男性）非手术治疗前后口内像 A：初诊时右侧口内像；B：治疗后2周右侧口内像示牙龈瘤缩小；C：治疗后1.5个月右侧口内像示牙龈瘤消失，牙龈恢复正常
图3 药物性牙龈肥大患者（38岁女性）非手术治疗前后口内像 A~C分别为初诊时右侧HE像、正面HE像及左侧HE像，示肥大、红肿的牙龈；D~F分别为治疗后2个月右侧HE像、正面HE像及左侧HE像，示牙龈炎症得到控制，肥大牙龈好转
2.辅助治疗：局部用药及激光等辅助手段可提高牙龈肥大治疗的疗效。辅助药物包括抗生素，如米诺环素和多西环素等，以粉末胶囊、凝胶或棒状等形式直接将药物置入牙周袋进行局部治疗，也可使用抗菌剂如氯己定等。
3.手术治疗：研究证实，无论是否配合辅助治疗，非手术治疗均是治疗牙龈肥大的有效方法［28, 29］，它可以减轻牙龈炎症，缩小肥大牙龈的体积，减小牙周袋深度。当非手术治疗不能有效改善牙龈炎症及增生时，可选择手术治疗。手术可使根面清创更彻底。当牙龈肥大伴骨破坏时，需要通过手术对骨缺损进行修整及修复。激光切除可以作为手术治疗的替代方法，使用激光进行肥大牙龈的切除和最终的纤维蛋白凝结即可止血，可不使用手术刀和缝合线，创伤小，愈合快［30］。但这种术式仅适用于没有附着丧失的病例，不适用于需要翻瓣同期解决深牙周袋的情况。
通过对手术疗法与非手术疗法进行比较发现，采用手术疗法的牙龈肥大病例疾病进展较慢，尤其是在后牙区，因其解剖形态的复杂性，开放式的手术治疗清创更加彻底。进行手术治疗的患牙可以更准确地确定预后。若需要手术治疗，应在严格控制菌斑、炎症的情况下，联合牙龈切除术、牙龈成形术、牙周翻瓣术、激光等方法恢复牙龈形态，术中应注意保留角化龈。若牙龈形态欠佳（牙龈圆钝、形态不规则），可考虑采用翻瓣的方法进行牙龈形态修整［31］，术后美学效果更佳。
有研究表明，即使经过牙周序列治疗（包含手术），仍有约 34%的患者牙龈肥大复发，发生时间是在治疗后1.5年内［32］，因此需要患者严格遵医嘱，定期复诊，以防复发。
4.牙周维护：定期维护和患者良好的依从性是疾病治疗后保持长期稳定和治疗成功的关键因素［14］。牙周治疗的成功很大程度上取决于积极治疗完成后的适当维护。未能进行维护治疗的患者，治疗后的牙龈肥大还会复发。图4为1例药物性牙龈肥大患者，就诊时全口牙龈充血水肿、肥大，全口多颗牙探诊出血，采用非手术治疗及14─24、34─44区手术治疗。术后2年未复诊，部分牙龈肥大复发，再次基础治疗及14─24、34─44区手术治疗，肥大牙龈恢复正常。二次手术后7个月后复诊，治疗效果稳定。患者持续服用硝苯地平，治疗过程中未更换药物。此病例提示，如未能进行有效维护，牙龈肥大治疗后可能复发。经过良好的菌斑控制、治疗及维护，即使未更换导致牙龈肥大的药物，牙龈肥大亦可得到有效控制。
图4 药物性牙龈肥大患者（54岁男性）治疗前后口内像 A~D分别为初诊时右侧HE像、正面HE像、左侧HE像及下颌HE面像，示全口牙龈充血水肿、肥大；E~H分别为第1次手术后2年右侧HE像、正面HE像、左侧HE像及下颌HE面像，示部分牙龈肥大复发；I~L分别为第2次手术后7个月右侧HE像、正面HE像、左侧HE像及下颌HE面像，示肥大的牙龈恢复正常，疗效稳定
5.牙龈肥大治疗方案的决策：一旦明确诊断（白血病引起的牙龈肥大应及时与内科医师配合治疗，以保守治疗为主），如菌斑性牙龈肥大，青春期、妊娠期龈炎伴牙龈肥大，药物性牙龈肥大，牙龈纤维瘤病，牙龈瘤等，应进行口腔卫生指导，强化个人菌斑控制。通过牙周洁治、刮治、根面平整等非手术治疗清除菌斑、牙石，并消除其他一切导致菌斑滞留的因素。如牙龈炎症较重，进行非手术治疗时可考虑配合局部用药及激光等辅助手段以提高疗效。如病程较短，经上述处理后，多数肥大的牙龈可明显好转，甚至痊愈。后续应为患者提供包括清创术（龈下刮治和根面平整）在内的定期维护治疗。如果病变未得到有效控制（完善的非手术治疗4~12周后，若牙龈或骨形态不良、伴牙周炎的牙龈肥大患者仍存在5 mm以上牙周袋且探诊出血者），则需要进行手术治疗［33］。
既往研究认为，对药物引起的牙龈肥大应停用引起牙龈肥大的药物，这是治疗药物性牙龈肥大最根本的方法［34, 35］。对因病情不能停药的患者，可考虑更换或与其他药物交替使用，但必须咨询相关的专科医师。在临床上更换药物的前提是能有效控制系统疾病的病情，这在很多情况下难以实现。本文中的病例表明，经过积极的牙周治疗及定期牙周维护，即使在不更换药物的情况下也能改善或治愈牙龈肥大。
21四、结语菌斑生物膜可引起牙龈炎症，炎症程度受全身状况和口腔因素的影响。此外，菌斑在炎症部位比非炎症部位堆积更快，从而在菌斑生物膜和宿主的免疫炎症反应之间产生复杂的动态关联［36］。
牙龈肥大作为牙龈形态异常的临床诊断，虽分为不同的类型，但都有着共同的始发因素和促进因素，治疗时可针对始发因素和促进因素分别进行干预和控制。
对引起牙龈肥大的发病机制进行的各项研究都表明牙龈肥大的发生受多因素影响，菌斑诱导的炎症改变在牙龈肥大的发病机制中具有重要作用，同时还包括其他影响因素，如遗传、年龄、性别、药物作用等［1, 2, 3］。
以菌斑控制为导向的牙周治疗是对牙龈肥大有效的治疗手段（菌斑控制尚可的牙龈纤维瘤病除外）。即使是药物性牙龈肥大，也可以在不更换药物的情况下，通过良好的菌斑控制和牙周手术（部分情况下需要）达到满意的临床效果。在牙周治疗后，有效控制菌斑的患者可以更好地控制牙龈炎症，减少复发。对于需要长期服用上述可能引起牙龈肥大药物的患者，应强调在开始用药前进行全面的牙周检查，消除一切可能引起牙龈炎症的刺激因素，同时积极治疗原有的牙龈炎或牙周炎，并强化个人菌斑控制，可减少牙龈肥大的发生。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 谭葆春：文章构思、撰写，典型病例收集、分析；闫福华：文章构思、审校，典型病例分析
（参考文献略）
【作者简介】谭葆春 主任医师，现任职于南京大学医学院附属口腔医院牙周病科。现任中华口腔医学会第七届牙周病学专业委员会委员。发表学术论文20余篇。主要研究方向为重度牙周炎的微创诊疗及牙周再生治疗。获江苏省卫生健康委医学新技术引进一等奖1项，江苏省卫生厅医学新技术引进二等奖2项，昆明市科学技术进步三等奖1项，南京市医学新技术引进奖二等奖1项。
【作者简介】闫福华 教授、主任医师、博士研究生导师。享受国务院政府特殊津贴 。江苏省“双创计划”引进人才，江苏省“特聘医学专家”，江苏省“六大人才高峰”高层次人才。现任南京大学医学院附属口腔医院副院长。兼任中华口腔医学会牙周病学专业委员会主任委员、中国医师协会口腔医师分会副会长、江苏省口腔医学会副会长、“十三五”规划教材《牙周病学》副主编。主要研究领域为重度牙周炎的规范化诊疗、牙周病与全身系统性疾病的关系、组织工程与牙周再生治疗等。主持完成国家及省部级科研项目 20 项，其中国家自然科学基金项目 7 项。发表学术论文200余篇，其中在SCI源刊发表论文近100篇。主译（审）、参编（译）学术专著 23 部。获江苏省卫生健康委医学新技术引进一等奖1 项、福建省科学技术进步奖二等奖 1 项、中华口腔医学会科技奖二等奖1项。
