作者 | 覃永慧1、黄春妮2
单位 | 1.河池市退役军人医院、河池市第四人民医院；2、广西医科大学第一附属医院
01前 言T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-cell large granular lymphocytic leukemia，T-LGLL）是一种罕见的以大颗粒T淋巴细胞（T-cell large granular lymphocyte，T-LGL）克隆性增殖为特点的疾病，具有独特的免疫表型，多数患者表现为慢性病程，一系或多系的血细胞减少及感染。
再生障碍性贫血（AplasticAnemia,AA）是一种由于各种原因所致的骨髓造血功能衰竭，引起外周血全血细胞减少的一组自身免疫性疾病。
T-LGLL伴AA临床表现较为罕见，临床常有漏诊和误诊。现报道1例伴AA临床表现的T-LGLL病例，并结合文献进行复习，旨在提高对这类疾病的认识，提高诊疗效率。
02案例经过患者:女,36岁
主诉：乏力、头晕8月，加重2月
现病史：患者自诉8个月前出现头晕、乏力，其后头晕乏力未见缓解，但未至医院检查诊治。2个月前头晕乏力症状较前加重,于2023年9月3日至当地县级医院住院诊治，查血常规提示三系减少，予输血处理。
2023年9月14日至2023年9月16日转至市人民医院住院诊治，入院查，血常规：白细胞计数2.05×109/L↓，红细胞计数1.52×1012/L↓，血红蛋白44.00g/L↓，血小板计数16.00×109/L↓，网织红细胞绝对值25.2×109/L；血钾3.25mmol/L↓；
自身免疫抗体二项阴性；骨髓细胞形态学：骨髓增生低下，淋巴细胞比例明显增高，粒、红两系比例降低，形态大致正常，巨核细胞缺如，考虑再生障碍性贫血可能性大。予输血、止血、抑酸护胃等治疗。
2023年9月16日复查血常规结果仍未改善。2023年9月17日为进一步诊治来广西医科大学第一附属医院就诊，门诊拟“贫血查因”收入院。
入院相关检查：查体：T：36.8℃，P：81次/分，R：20次/分，BP：109/54mmHg。神志清楚，贫血面容，皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大，腹部未触及包块，肝脏、脾脏肋下未触及。既往史、家族史无特殊。
实验室检查：9月20日复查血常规+网织红细胞计数（图1）:外周血三系减低，中性粒细胞百分比减低,淋巴细胞百分比升高，平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)和平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）均正常，网织红细胞绝对值稍低；
图1 血常规
叶酸、维生素B12正常，血清铁蛋白升高（图2）；
图2 血清铁蛋白和叶酸、B12
三溶试验、G-6-PD酶活性均正常（图3~4），抗人球蛋白实验和尿含铁血黄素试验均阴性；
图3 三溶试验
图4 G6PD酶活性
外周血白细胞分类（图5）：中性分叶核粒细胞比例减低，成熟淋巴细胞比例升高（部分细胞含有粗大嗜天青颗粒）；成熟红细胞大小不等，血小板减少。其它检查未见明显异常。
图5 外周血白细胞分类（A为瑞氏-吉姆萨染色×1000注：箭头示含有嗜天青颗粒大颗粒淋巴细胞)
影像学检查：胆囊多发赘生物，左侧腋窝低回声团，考虑反应性淋巴结，双侧颈部、右侧腋窝、双侧腹股沟区未见异常肿大淋巴结，其他B超、CT、心电图结果均未见明显异常。
临床初步诊断：1.全血细胞减少（再生障碍性贫血？）2.低钾血症
03案例分析患者外周血呈三系减少状态，但临床中外周血三系减少的疾病有很多(如下图6),那么究竟是什么原因呢？
图6 全血细胞减少常见疾病结构图
我们回顾该案例的特点：
1.中年女性，起病缓慢，病程长，外周血三系减低，网织红细胞绝对值稍减低。
2.肝脾淋巴结均不肿大。
3.结合本院相关检查排除了造血物缺乏性贫血和溶血性贫血。
4.外院骨髓细胞形态学检查提示：再生障碍性贫血可能性大。
那么该患者是AA？还是其他疾病继发外周血全血细胞减少？
为了进一步明确诊断，临床送检骨髓细胞学检查，结果提示:骨髓增生减低，粒红巨三系增生减低，淋巴细胞比例相对增高，计数100个淋巴细胞，约65%可见颗粒（见图7），提示AA？或LGLL？；骨髓活检免疫组化：骨髓增生减低，造血细胞少见，需注意再生障碍性贫血。
图7 骨髓（为瑞氏-吉姆萨染色×1000）
注：箭头示含有嗜天青颗粒大颗粒淋巴细胞
临床医生根据骨髓报告的结果完善LGLL相关检查。外周血免疫分型(图8)：提示T-LGL淋巴细胞比例增高，可见异常T淋巴细胞；外周血TCR基因重排阳性（图9）；流式TCRVβ检查未见异常；染色体核型：46，XX[30]；Fish检测MDS+P53：阴性；促红细胞生成素 ＞750mIU/mL。
图8 外周血细胞免疫分型
图9 基因重排检测
根据患者流式细胞免疫分型检查以及TCR重排阳性结果，最终该患者确诊为一种罕见免疫表型CD3+CD8+CD57+CD4+CD56dimTCRγδ+T-LGLL伴AA临床表现。2023-9-22给予患者口服环孢素软胶囊CsA和海曲泊帕乙醇胺片治疗。
用药期间定期监测患者血常规、肝肾功能及CsA浓度，根据CsA药物浓度调整药物剂量，并护肝、间歇输血支持治疗。至2024-04-03该患者现已口服CsA 5个月余，外周血三系减少未见明显改善，目前仍继续治疗中。
本例患者青壮年起病，起病缓，病程长，头晕乏力数月，肝脾淋巴结均未肿大，外周血全血细胞减少；骨髓增生减低，三系增生减低，巨核少见，淋巴细胞比例增高；容易误诊为AA。
此情况下诊断LGLL非常具有挑战性，这时外周血涂片检查和骨髓细胞形态学检查对于LGLL的诊断就至关重要，含嗜天青颗粒淋巴细胞数量增加是特征性的线索。当然也有些LGLL患者外周血淋巴细胞体积较小无嗜天青颗粒，缺乏LGL典型特征，所以容易漏诊误诊。
LGLL的诊断需要综合临床特征、形态学、细胞免疫分型及TCR基因重排等确定。
04知识拓展2016年世界卫生组织（WHO）分型将LGLL分为T细胞大颗粒淋巴细胞白血病(T-LGLL)、慢性NK细胞增殖性疾病(CLPD-NK)、侵袭性NK细胞白血病(ANKL)[1]。其中T-LGLL占所有LGLL病例的85%，CLPD-NK占病例约5%，ANKL主要见于亚洲，占LGL疾病的比例10%[2]。
T-LGLL经典免疫表型为CD3+CD8+CD57+
CD4-CD56-TCRαβ+，变异型CD3+CD4-CD8-、CD3+CD4+CD8+、CD3+CD4+CD8-,或CD3+TCRγδ+[3]。
本案例患者为一种罕见免疫表型：CD3+CD8+CD57+CD4+CD56dimTCRγδ+T-LGLL。
大颗粒淋巴细胞（LGL）是淋巴细胞的一种亚型，正常情况下，外周血LGL约占单个核细胞10%~15%，其CD3(-)NK细胞占85%，CD3(+)T细胞占15%，LGL形态特点是胞体较大，胞质丰富，胞质中有数量不等的嗜天青颗粒（图10）。
图10 典型大颗粒淋巴细胞（为瑞氏-吉姆萨染色×1000）
值得注意的是，LGLL须与继发性LGL增多鉴别，如病毒感染、自身免疫性疾病，为一过性或不超过6个月，LGL呈寡克隆和多克隆性,病因去除后大颗粒淋巴细胞数可恢复正常；健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGL；器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体。
随着疾病的进展，LGLL患者会出现一系或多系血细胞减少，LGLL常继发PRCA,也可表现为MDS、AA、PNH重叠的特征，临床需注意LGLL与骨髓衰竭综合征中MDS、PNH、AA的鉴别。
目前T-LGLL尚无标准的一线治疗方法，临床中对T-LGLL患者的治疗多以免疫抑制治疗为基础，例如甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺 （CTX）以及环孢素A(CsA),三者互为一线、二线，即先使用1种药物，效果不佳时可选择另外1种药物作为二线治疗。
随着对LGLL的深入研究，靶向治疗可能成为未来治疗该疾病的重要方法。
本例患者2023-9-22予口服CSA，至最近一次返院复查是2024-04-03，血常规:WBC 3.78×109/L，RBC 2.51×1012/L，HGB 75.30g/L，PLT 40.20×109/L。
该患者三系减少较初诊无明显改善，参考T-LGLL疗效标准[4]，该患者评估为治疗失败或疾病稳定,目前继续治疗中。该患者CsA治疗效果差，可能与该患者是一种罕见免疫表型T-LGLL有关。
目前国内对于T-LGLL的研究多基于小范围回顾性分析，临床中针对T-LGLL仍然缺乏标准的诊治共识，目前治疗效果并不令人满意,对于难治性T-LGLL患者，有待探索更为适合的治疗方案。
05总结T-LGLL伴AA临床表现在临床中罕见，应注意外周血及骨髓中淋巴细胞的形态特点，结合细胞免疫表型及基因重排等可明确诊断。
T-LGLL被认为是慢性抗原刺激所致，体内多种异常激活的信号通路导致细胞凋亡障碍从而使得“LGL样”的CTL持续增殖及活化，维持细胞长期存活，LGL克隆扩增是导致骨髓造血功能衰竭的原因之一。
获得性AA主要是一种免疫介导的骨髓衰竭综合征，细胞毒性T淋巴细胞分化异常、功能亢进所致造血干细胞和祖细胞显著减少是AA的主要发病机制。
T-LGLL与获得性AA都存在T淋巴细胞的异常活化，临床表现相似,有共同免疫基因背景（STAT3基因突变），对免疫抑制治疗有效，推测两种疾病发病机制有一定的联系。
参考文献
[1]Lamy T, Moignet A, Loughran TP Jr. LGL leukemia: from pathogenesis to treatment. Blood. 2017 Mar 2;129(9):1082-1094.
[2]Dinmohamed AG, Brink M, Visser O, Jongen-Lavrencic M. Population-based analyses among 184 patients diagnosed with large granular lymphocyte leukemia in the Netherlands between 2001 and 2013. Leukemia. 2016 Jun;30(6):1449-51. doi: 10.1038/leu.2016.68. Epub 2016 Apr 8. PMID: 27055870.
[3] Cheon H, Xing JC. Genomic landscape of TCRαβ and TCRγδ T-large granular lymphocyte leukemia. Blood. 2022 May 19;139(20):3058-3072.
[4]尤艳玲，杨桂玲。大颗粒淋巴细胞白血病的诊断与治疗进展[J].实用临床医学，2021，22(05)：102-106.DOI:10.13764/i.cnki.1csy.2021.05.029.
END
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
