重症行者翻译组 王博 译
摘要
肺栓塞（PE）可以表现出一系列的严重程度。预后风险分级对于有效和安全的管理非常重要。这两篇评论文章中的第二篇讨论了高风险、中风险和低风险PE的管理。我们讨论了识别适合急诊门诊治疗的患者的策略，以及确定将从溶栓治疗中受益的患者。我们讨论患者的特定亚组，最佳治疗不同于通常的方法，并确定新兴的管理范式，探索新的疗法和亚组。
引言
结合深静脉血栓形成（DVT），肺栓塞（PE）是第三大最常见的急性心血管综合征。据估计，该病每年每10万人口中有39-115人发病，这一比例每年都在增加。在提高对疾病的认识和更容易获得诊断检测的情况下，早期诊断、干预与过度调查的平衡是具有挑战性的。大多数急诊室的PE病例风险较低，漏诊或未治疗疾病的估计死亡率低于5%。
PE的管理重点是阻止血栓生长，提供生理支持和预防复发。然而，治疗伴随着严重不良事件的风险。关于PE管理进展的叙述，与其说是关于新治疗药物的应用，不如说是关于检测哪些患者可能受益于现有干预措施的改进。
定义风险
急性PE的临床表现和预后各不相同。即使接受治疗，高危PE的死亡率也高达65%，而低风险PE的死亡率低于1%。严重性评估对于决定正确的治疗至关重要。风险分级工具可以可靠地预测30天死亡风险。
既往，PE分为大面积、次大面积和非大面积PE。该划分最初基于解剖学和血栓负荷，而后包括生理参数。这些定义含糊不清，应用不一致。现在已经从几个国际机构发布了更多实用的分类，但是这些分类各不相同。国家健康与护理卓越研究所（NICE）将PE分为有或没有心血管不稳定的人群；欧洲心脏病学会（ESC）将PE患者分为低、中、高风险；美国胸科医师学会（ACCP）使用筛查工具来确定门诊治疗安全的低风险患者和溶栓高危患者（表1）。所有指南都认为高风险主要定义为难治性低血压。
评估右心室功能障碍
中度风险PE是存在右心室（RV）功能障碍的定义。RV扩张可以与死亡风险直接相关，并被ESC用作风险分层的工具。CT成像的RV:LV（左心室）比率的增加与更高的死亡率相关，即使在其他临床标志物评估为低风险的患者中也是如此。CT还可以识别其他严重程度指标，例如下腔静脉造影剂反流和心室容积分析异常。床边超声（POCUS）可以被训练有素的急诊医生用以识别RV功能障碍（特别是扩张）。
通常生物标志物也可以识别急性PE中的右心室功能障碍，通过心肌损伤的指征。肌钙蛋白升高与短期死亡率显著相关（OR 5.24,95%CI 3.28〜8.38），即使在血流动力学稳定的患者中也可预测更高的死亡率。升高的B-利钠肽（BNP）也与早期PE相关死亡率相关，OR为3.71（95%CI 0.81至17.02）。虽然升高的肌钙蛋白或BNP与RV功能障碍和更差的预后之间的关联是明确的，但这些生物标志物在急性期中的作用尚未确定。ESC将肌钙蛋白作为非高风险PE风险调整管理策略流程图的一部分，而BNP仅作为3至6个月随访的一部分被提及，作为潜在考虑因素。没有足够的证据来规定治疗方法。然而，在恶化的患者中，这些标志物可以使个体化决定进行溶栓或接受更高级别的护理。同样，稳定患者中的正常生物标志物可作为支持CT肺血管造影（CTPA）或正常RV功能的超声心动图的证据，并有助于决定允许中高危患者不溶栓或接受更高级别的护理。
门诊治疗
大约95%被诊断患有PE的患者可以被归类为可能有资格接受门诊治疗的非高风险人群。在家中管理患者可以降低医院成本并提高患者满意度。急诊医师可以使用三种经过验证的决策工具：肺栓塞严重程度指数（PESI），简化PESI（sPESI）和Hestia（表2）。所有这三个评分都能准确识别未来30天内死亡风险<2.5%的患者。ESC建议使用sPESI或Hestia对患者进行分层并确定门诊管理的适用性，ACCP建议使用基于PESI评分和实用排除标准的计算机化临床决策支持系统，而NICE指南不推荐任何特定的决策工具。
PESI从回顾性数据库和最广泛验证的工具中得出，预测急性PE患者的30天全因死亡率，并基于11项加权评分的临床标准。简化工具（sPESI）是一个同等权重的6个问题的工具，已被证明与PESI一样准确，并提供了二元结果。事实上，它包含许多与急诊医生直接相关的因素，如出血风险，补充氧气的需要，静脉镇痛，社会状况和肾功能损害等，使其在急诊室特别有用。
虽然最初设计用于对住院患者的风险进行分层，但这些工具现在通常用于指示门诊治疗的适宜性。Hestia标准还确定了适合门诊治疗的低风险PE患者。没有Hestia标准的患者全因死亡率较低，Hestia已被用于可靠地确定能够安全出院的患者。sPESI和Hestia之间的比较表明，与sPESI相比，Hestia允许更多的患者安全出院。
值得注意的是，PESI和sPESI是为了预测30天全因死亡率而开发的，并没有区分死亡风险与其PE相关的患者和死亡风险反映其潜在合并症的患者。无论风险评分如何，临床医生必须首先询问住院患者入院是否会改善总体预后或舒适度。许多患者希望参与决定入院或出院，共同决策是很重要。由于癌症等共病而30天死亡风险较高的患者，如果充分了解情况并获得所需的家庭支持，仍然可以选择门诊治疗。在这种情况下，快速、可靠的后续行动将非常重要。其他死亡率较低的人可能会觉得直接出院回家并不舒服。
抗凝
大多数急性PE患者需要治疗性抗凝作为主要治疗策略。抗凝剂的选择取决于一系列因素，如出血风险、合并症、联合用药和患者偏好，如表3所示。确诊为PE的患者通常开始服用直接口服抗凝剂（DOACs）或皮下低分子肝素（LMWH），以确保有效的早期抗凝。
DOACs是大多数出院患者的首选治疗方法。它们比华法林更容易服用，剂量固定，无食物限制，监测要求最低（通常每6-12个月肾功能评估）。尽管所有的DOACs都是PE的有效治疗，但阿哌沙班和利伐沙班有额外的优势，不需要LMWH先导物进行治疗，使两者都非常适合急诊的处方。相比之下，由于需要进行连续监测和剂量滴定，华法林在急诊室中很难启动。华法林必须至少服用5天低分子肝素（持续至国际标准化比值≥2.0）。DOAC重要禁忌症包括原位胃肠道肿瘤、膀胱肿瘤和一些相互作用的药物。
肥胖
体重超过120公斤的患者在实现有效抗凝方面面临进一步的挑战。在这种情况下，NICE指南建议使用可监测疗效的抗凝剂，如华法林或LMWH。然而，新的证据表明，阿哌沙班和利伐沙班在标准剂量下对肥胖患者都是安全有效的。
妊娠
对于孕妇来说，预防对胎儿和母乳喂养婴儿的医源性伤害至关重要（见表3）。低分子肝素对孕妇是一种安全的抗凝剂，剂量应根据孕妇的体重或怀孕早期的体重进行滴定。没有证据表明每日一次和每日两次LMWH给药方案的优越性。治疗应持续到整个妊娠期，直到产后6周，共给予3个月的治疗。这些患者倾向于在给药前24小时给予低分子肝素诱导。当孕妇在分娩前2周内被诊断为PE时，他们通常会在分娩前几天改用普通肝素（UFH）。这缩短了他们进行抗凝治疗的时间，在出现严重出血的情况下，由于其半衰期短，可以控制。
肾损伤
只要肌酐清除率>15mL/min，肾功能损害患者可使用阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班。肌酐清除率<50mL/min时，依度沙班的剂量应减少。肌酐清除率<15mL/min的PE患者应开始静脉注射肝素，然后进行华法林抗凝。
PE的分段管理
亚段肺动脉栓塞（SSPE）影响第四分支和更多远端肺动脉分支。CTPA使用的增加和诊断成像灵敏度的提高导致了SSPE诊断率的提升。诊断上也有更多的主观性；CTPA诊断亚节段性患者的观察者间变异性高于近端PE患者。
一项前瞻性队列研究纳入了292例诊断为SSPE（无癌症）的患者，发现28例（9.6%）在起始时或一周后复查B超查出DVT。266例（起始或1周时无DVT）未经抗凝治疗的患者中，3.1%（95%可信区间1.6至6.1）在90天内被诊断为复发性VTE。这项首次前瞻性研究仅支持所有SSPE患者在正常的双下肢超声检查结果下维持抗凝治疗，尽管保留抗凝治疗需要与患者共同做出决定。进一步的研究正在进行中，包括一项随机对照试验（NCT04727437）。
高风险PE病例的管理
心血管不稳定的高危PE患者的总体死亡率估计在18%到30%之间。当进展为心脏骤停时，死亡率可高达65%。虽然溶栓改善预后的证据相对较弱，但心血管不稳定的高危患者的预后非常差，大多数国际指南建议进行全身溶栓。对于中等风险患者，几乎没有证据表明全身性溶栓可以改善总体死亡率或长期预后，同时增加包括出血性卒中在内的大出血风险。在这种情况下，指南建议推迟全身溶栓，除非患者出现心血管失代偿。
由PE引起的心脏骤停的处理
PE占院外心脏骤停的2%至5%，至少占院内心脏骤停的6%。在已知或疑似PE的情况下，心肺复苏期间的全身溶栓可增加30天存活率。必须尽快进行溶栓治疗，以增加积极结果的可能性。但是，当心脏骤停的原因不明时，经验性溶栓似乎不能改善临床结果。
关键的挑战往往在于识别哪些PE是最有可能导致心跳停止的，尤其是在没有相关病史的情况下。虽然25%-50%的首次PE患者没有危险因素，但近期病史（近期住院、腹部或盆腔手术）和家族史可能会影响鉴别诊断。在POCUS上识别DVT可能为急性VTE提供证据，使PE更可能成为停搏的原因。最常见的PE停搏节律是PEA，由于无效空间增加，PE可与低呼气末CO2读数相关，尽管这一发现是非特异性的。心脏骤停后的预后可能很差，即使有溶栓治疗。
使用组织纤溶酶原激活剂如阿替普酶或替奈普酶实现溶栓。治疗危害显著，10%的中危PE患者溶栓后出现大出血事件，1.5%出现出血性卒中。这些风险随着年龄的增长而增加。
体外膜氧合（ECMO）
在大量PE后被确定为可能受益于ECMO使用的患者，可以看到高达65%的拔管存活率，但是对于进展为心脏骤停的PE患者，预后会更糟。在PE相关的停搏期间延迟启动ECMO超过30分钟与存活率低于10%相关。
不稳定高危PE的管理
全身溶栓与替代方案
国际指南（ESC，ACCP，美国胸科医师学会；CHEST）建议对心血管不稳定的高危PE患者进行全身溶栓治疗，以快速再灌注肺动脉，并减少RV功能障碍。一项荟萃分析显示，对高危患者组全身溶栓治疗是有效的，与单用肝素治疗相比，死亡率或复发率从19%降至9.4%。存在许多禁忌症，与单独使用肝素治疗相比，主要和临床相关的非重大出血事件在统计学上显着增加，达到治疗的数量（NNT）为10，造成伤害的数量（NNH）为8。
能够立即获得放射介入和相关技术（如导管导向溶栓和/或凝块取出）的部门可考虑将其用于高危患者。直接动脉内溶栓治疗的患者接受较低剂量的血栓溶解剂，理论上降低出血风险。导管溶栓没有明确的禁忌症，对于近期手术，创伤或孕妇，这些技术可能会挽救生命。血管内治疗仅对近端肺动脉血栓形成有效。这些流程必须通过制定部门内协议来建立，并需要具有可快速动员的具备专业知识的介入放射科医师的随叫随到的轮值。一项研究报告了，在一个功能完善的系统中，导管溶栓治疗临床成功率的汇总估计值为81.3%，30天死亡率估计值为8.0%。大出血发生率为6.7%。目前没有足够的证据推荐导管导向治疗而不是全身溶栓治疗。尽管进行了抗凝治疗，血流动力学不稳定的患者仍可以考虑手术取栓，作为“抢救溶栓”的替代方案。栓子切除术不太可能是首选治疗方法，并且没有足够的证据推荐栓子切除术优于导管导向治疗或全身溶栓治疗。
中度风险PE的管理
PEITHO试验发现中度风险PE全身溶栓治疗7天和30天死亡率无显著差异，全身溶栓治疗出血风险明显增加。指南建议不要对中危PE使用全身溶栓治疗，但对于恶化成为高危患者，应促进全身溶栓治疗。与心肌梗塞不同，没有证据表明door-to-needle时间短的益处，因此对于那些恶化的患者，可以在整个急性入院阶段保留全身溶栓。
血管内溶栓和治疗也可能对中危PE患者有效；然而，没有足够的证据支持导管导向治疗超过标准性抗凝治疗。LMWH是中等风险PE的常见治疗选择，目前还没有将其疗效与DOACs进行比较的试验。
孕妇全身溶栓治疗
对于危及生命的PE和血液动力学不稳的孕妇，皇家妇产科学院建议使用UFH进行初始治疗，并注意个别病例评估的重要性。他们主张考虑全身溶栓或手术取栓治疗恶化的患者。导管导向治疗可能是未来的选择，但益处尚未确定。证据质量较低，个别患者的决策必须在治疗有效性、治疗时间、血流动力学稳定性和个体化风险之间做出平衡。
特别情况
癌症患者
在癌症相关血栓形成中，指南支持DOAC治疗。与LMWH相比，这些药物显示出潜在的益处，例如降低出血风险和相当的安全性及有效性，以及降低生活方式负担。然而，在出血风险较大的胃肠道或膀胱恶性肿瘤中，指南建议避免DOACs，因为它与胃肠道出血和血尿风险较高相关。
复发性PE
在停止抗凝治疗后，引发血栓后VTE复发率约为每年3%。在癌症或抗磷脂综合征等患者群体中，以及在没有引起PE的原因的患者中，这种风险更高（至少8%）。
真正的“抗凝失败”很少见，发生在2.0%的DOACs患者和2.2%的VTE华法林患者中。对于在服用抗凝剂期间被诊断为PE的患者，一种安全的急诊治疗方法是将他们改为全剂量LMWH。早期与专家讨论是明智的，因为几乎没有证据可以指导管理。
PE随访
确诊为PE的患者应尽快在专科诊所进行复查。应向患者提供有关PE和抗凝治疗的重要信息。这也是一个进行有限癌症筛查的机会。以往，大多数情况下不再进行血栓形成试验。PE治疗至少3个月，如果症状持续，可能需要长期用药。对所有患者进行VTE复发风险评估。一般来说，对于PE（如髋关节置换手术、急性疾病住院、创伤）有强烈、暂时性激发因素的患者，可以在3个月后停止抗凝治疗。激发因素较弱或无激发因素的患者复发风险较高。像HERDOO2这样的决策规则可以将复发性VTE的风险评估个人化，这有助于共同决策。例如，男性在无缘无故的PE后仍有很高的复发风险，通常会接受长期抗凝治疗。活跃期癌症和抗磷脂综合征的患者复发风险最高，建议长期持续服用。
新出现的管理策略和争议
多学科院内PE小组
多学科PE响应团队旨在将来自多个不同专业的临床医生召集到一起，包括心脏病学、呼吸学、血液学、血管外科和心胸外科，以提供紧急评估并快速确定最佳处理。该团队的一个重要方面是每天24小时待命，远程访问患者详细信息，并能够立即会面。大多数出现在美国的病例，往往集中在中等风险、高风险和复杂患者身上。回顾性数据表明，这些团队的实施改善了结果。
低剂量溶栓
使用小剂量全身溶栓（0.5–0.6mg/kg阿替普酶）可能会降低大出血或颅内出血的风险。最近的一项网络荟萃分析表明，全剂量和低剂量溶栓治疗的疗效没有差异，而低剂量溶栓治疗可能具有降低出血风险的净效益。目前正在进行一项前瞻性评估中危PE患者（NCT04430569）低剂量溶栓治疗的试验。
新冠患者的PE
多达35%的新冠住院患者被诊断为VTE，60%的患者在尸检时发现患有VTE。VTE风险与疾病严重程度相关，在重症监护病房（ICU）中有21%的患者患有VTE。相比之下，流感ICU患者中有8%是这样。确切的病理生理过程尚不完全清楚，但越来越多的共识表明新冠病毒对血管内皮细胞以及易诱发血栓形成的因素（如缺氧、严重炎症和制动）有直接影响。D-二聚体升高和血小板减少症与VTE风险、疾病严重程度和死亡率增加相关。2019冠状病毒疾病患者的VTE诊断、风险评估和治疗目前与标准方案相同，没有支持替代治疗的最新证据。
对住院的新冠患者进行预防性抗凝治疗（使用治疗或预防剂量LWMH）可提高生存率，尽管抗凝治疗后VTE风险仍然存在，尤其是危重患者。加强抗凝治疗并密切监测，已证明对危重患者的生存有利。然而，在2级或3级患者中，NICE建议将LMWH剂量降低至当地商定的中间或标准剂量，因为治疗剂量尚未显示可预防死亡或缩短重症监护时间，但与出血风险增加相关。
非住院患者的VTE风险管理存在更大的不确定性。IMPROVE VTE研究建议进行个体化风险评估，以确定出院时是否需要延长治疗时间。ACCP和CHEST指南支持针对患者的风险评估，而美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）建议不要对新冠患者进行VTE常规筛查。NICE指南也认识到在这方面缺乏证据，建议评估VTE和出血风险，如果VTE风险大于出血风险，则考虑药物预防。
以病人为中心的护理
患者参与越来越被认为是为PE患者提供良好护理的核心。加拿大静脉血栓栓塞临床试验和结果研究网络与詹姆斯·林德联盟（James Lind Alliance）正在为静脉血栓栓塞（VTE）建立优先伙伴关系，并将为这一领域的未来研究指明方向，以解决对患者和公众重要的问题。在PE管理方面存在不确定性的区块，例如关于入院、抗凝剂选择和长期抗凝的决策，ED的共同决策尤其重要。成功的PE共享决策基于对治疗策略背后证据的充分理解、对不确定性的承认和沟通，以及使用英国血栓形成研究所（Thrombosis UK）提供的简明语言总结的基础上。
总结
管理PE的方法从风险分层和使用经过验证的评分系统开始。在合适的情况下，高风险患者应接受全身溶栓治疗，而低风险患者应接受家庭管理评估。大多数PE患者适合门诊治疗。急诊医生应熟悉根据患者需求定制的抗凝剂处方，并了解特定抗凝剂的相关禁忌症。
