特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）、结缔组织病相关性间质性肺疾病（connective tissue disease associated interstitial lung disease，CTD-ILD）、结节病、进展性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）等的发病机制、诊断和治疗进展仍是2023年国内外间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）专家重点关注的话题、相关研究成果斐然。在IPF方面，遗传（基因）缺陷与IPF发病、预后相关，很遗憾在IPF的新药探索中出现挫折、部分有潜力的新药研究宣告失败；抗纤维化药物花费以及IPF共病的诊疗费用是IPF患者的主要花费所在，且肺功能越差的IPF患者医疗花费越多。CTD-ILD领域，推出美国风湿协会系统性硬化症相关间质性肺疾病（systemic sclerosis-associated interstitial lung disease，SSc-ILD）的美国专家共识，评价了生物和靶向改善病情的抗风湿药（biologic and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug，b/tsDMARD）后类风湿关节炎患者ILD的发生率，以及比较了利妥昔单抗与环磷酰胺治疗CTD-ILD的疗效。结节病诊疗上，报道了美国退伍军人中结节病的流行病学数据，发现新药——Efzofitimod（ATYR1923）能有效辅助肺结节病患者的激素减量。此外，本文还关注了淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）、肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）等罕见ILD。非常遗憾，受限于篇幅，本文仅针对上述几个方面进行汇总，未能纳入2023年度间质性肺疾病领域的所有卓越文献。
一、特发性肺纤维化诊疗进展
空气污染和基因易感在IPF的发病中起了重要作用：Cui等对英国的生物标本库资料进行分析发现，空气污染越重（PM2.5、NO2、NOx等，其中以PM2.5风险最大）、多基因风险评分越高则人群中IPF的发生率越高，且两者之间有相加交互作用，值得关注。端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）、端粒延长解旋酶1（regulator of telomere elongation helicase 1，RTEL1）的多个常见基因突变与IPF的发病很相关，Peljto等还发现TERT、RTEL1的罕见突变也参与了IPF的发病。Oldham等发现欧美的IPF患者前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin6型蛋白（proprotein convertase subtilisin/kexin type 6，PCSK6）在IPF患者的肺实质中广泛存在，且PCSK6在肺内的表达水平、血浆浓度以及外周血中的PCSK6的基因表达水平与IPF患者的未肺移植生存相关；期待针对PCSK6相关的治疗药物的开发。Allen等则将基因突变位点与IPF患者的肺功能指标相关联并深入探讨其相关性：1 329例患者的5 216次FVC检测与7611174基因位点、975例患者的3 361次DLCO检测与7536843基因位点进行统计学分析，发现蛋白激酶N2（PKN2）的反义RNA基因上的rs115982800位点的突变与FVC的下降相关联，并提出PKN2的抑制剂可能是治疗IPF的潜在靶点。
IPF是罕见病，在临床上常常会被误诊。美国学者分析了44 891例IPF患者的诊断过程，发现IPF在确诊之前常被误诊为上呼吸道感染（47%）、急性支气管炎（13%）、其他呼吸系统疾病（10%）等，IPF的平均诊断时长为2.7年；这些患者在诊断IPF前半数有≥2次呼吸疾病住院史、37%患者有吸氧史；诊断IPF后仅10.4%患者接受抗纤维化药物治疗，中位生存期2.8年且随着诊断年限延长生存期逐渐下降。我们分析了尼达尼布治疗中国IPF患者的INPULSIS-ON研究的结果，发现中国IPF患者长期接受尼达尼布治疗能持续延缓肺功能下降、安全性良好，为中国IPF患者长期接受尼达尼布治疗提供了理论依据和信心。
IPF新药探索一直是国内外学者非常关注的领域，但2023年无有效治疗IPF的新药报道。2018年的2期临床试验提示自噬素抑制剂GLPG 1690能延缓IPF患者的FVC下降，且相对安全；遂于2018年11月开启了为期52周的GLPL 1690（Ziritaxestat）治疗IPF的3期临床研究，即ISABELA研究，但结果显示Ziritaxestat治疗IPF无效：本研究是多中心、随机、双盲、安慰剂对照的双胞胎临床试验，包括入组条件一样的ISABELA 1和ISABELA 2两部分：ISABELA 1筛选1 116例IPF患者、最终入组525例（Ziritaxestat 600 mg组、200 mg和安慰剂组分别175例），ISABELA 2筛选1 431例IPF患者、最终入组781例（Ziritaxestat 600 mg组、200 mg和安慰剂组分别260例、262例和259例）；ISABELA 1试验中，52周后FVC下降（主要终点指标）分别为124.6 ml、173.9 ml、147.3 ml，ISABELA 1试验中，52周后FVC下降（主要终点指标）分别为173.8 ml、174.9 ml、176.6 ml；两组的全因病死率分别为8.9% vs 7.0% vs 5.5%（HR：1.8，95%CI为1.1~3.0）。
肺癌等合并症是影响IPF患者预后的重要因素，欧洲的多中心回顾性研究分析了3178例IPF患者发生肺癌后的预后情况，并就临床关注的抗纤维化药物、外科手术等问题做了统计学分析：纳入的IPF患者中肺癌发生率为10.2%（324例发生肺癌），而诊断IPF 10年后仍存活的患者中肺癌发生率高达26.6%；发生肺癌的全因病死率高于未发生肺癌的IPF患者（HR值为1.51），且合并肺癌的IPF患者外周血单个核细胞计数<0.60 或 0.60-<0.95 K/μl时全因病死率远低于单个核细胞计数≥0.95 K/μl（HR分别为0.35、0.42）；应用抗纤维化药物也能降低IPF合并肺癌患者的全因病死率（HR值为0.61），而可切除的肺癌IPF患者接受外科手术后全因病死率低于未手术的患者（HR值为0.3）。刘湘宁等的中国肺癌合并ILD回顾性分析和参与这类患者诊疗的不同科室医师的认识状况的现况调查发现：肺癌并ILD以老年、男性多见，腺癌病例最多；接受外科手术的患者预后更好；但相关医师对于这类疾病的认识异质性很大。
IPF患者的营养状态是影响其预后的重要因素之一，抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布有恶心、食欲下降、腹泻等相关不良反应，都可能进一步影响IPF患者的营养状态。Mochizuka等发现，301例IPF患者中有113例/37.5%存在营养不良（GNRI<98），尤其是年长、IPF急性加重和肺功能更差时更容易出现营养不良；而营养不良的IPF患者则生存期更短（25.9个月vs 41.1个月，P<0.001）；多因素分析发现营养不良是IPF患者停用抗纤维化药物和死亡相关的独立危险因素，而与患者的年龄、性别、FVC水平、GAP评分等不相关。
IPF患者的就医花费一直是医保部门以及患者家庭非常关心的问题，Cox等分析了澳大利亚IPF的患者经济支出情况：主要费用支出在购买抗纤维化药物、因病住院花费以及治疗IPF共病，年人均花费在31 655美元。西班牙IPF患者的年人均花费则在26 997欧元，主要支出也是IPF的治疗药物（每例22 324欧元/年）和住院费用（每例1 659欧元/年）；但在不同的肺功能FVC水平的IPF患者的花费不同（P<0.001）：人均年花费在FVC<50%预计值的IPF患者为44 412欧元、在50%~80%占预计值%的IPF患者为23 242欧元；IPF急性加重事件的人均花费则高达10 372欧元。根据多因素分析提示肺功能差（FVC<50%预计值）和抗纤维化药物是决定IPF患者人均年支出的主要因素（P<0.001）。
二、结缔组织疾病相关性
间质性肺疾病诊疗进展
由日本的22位临床（各10位呼吸科和风湿科医师）、病理（1位）以及放射科（1位）医师组成的多学科专家团队就CTD-ILD的6方面109个相关问题进行讨论，最终在93个问题上达成共识，简要总结如下：（1）危险因素：抗合成酶抗体、男性是肌炎/皮肌炎患者易患ILD的危险因素，MDA-5抗体是皮肌炎患者易患ILD的危险因素；肥胖、关节功能差是类风湿关节炎患者易患ILD的危险因素；（2）筛查工具：胸HRCT是筛查CTD是否合并ILD的诊断工具；（3）诊断及病情程度评价：推荐胸部HRCT、血清KL-6水平、肺功能检查（包括FVC和DLCO）评价CTD-ILD的严重程度，推荐多学科讨论用于CTD-ILD的诊断评价中；（4）随诊：推荐胸HRCT为主的胸部影像学复查是CTD-ILD随诊中的主要客观检查，并根据病情程度数天、3~6个月或1年复查胸部高分辨率CT或X线胸片，至少每年复查1次肺功能和血清KL-6和SP-D；（5）治疗时机：根据呼吸系统症状、ILD的严重症状以及进展速度、胸HRCT以及肺功能的严重程度综合评价后决定CTD-ILD的治疗时机及方案；（6）病情进展评价：结合临床表现、肺功能水平以及胸HRCT的变化来综合评价CTD-ILD的病情进展程度。
由25名临床医师（13名呼吸科医师、12名风湿科医师）参与讨论后提出的美国SSc-ILD诊疗共识，就SSc-ILD相关诊疗问题系统地进行了评价：（1）筛查：建议对于有呼吸系统症状或ILD高危的SSc患者，全面开展肺部听诊、血清学抗体、胸HRCT和肺功能（包括通气和弥散）来筛查是否合并ILD，建议每年常规筛查是否合并肺高压，尤其是气短程度与ILD程度不匹配时要重点排查肺动脉高压；（2）开启治疗的时机：FVC占预计值%<80%、胸部高分辨率CT提示ILD范围超过肺部20%，或范围超过10%（轻症ILD）同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部HRCT恶化伴有症状加重或肺功能进一步下降；（3）推荐的治疗方案：初始治疗霉酚酸酯用量为2~3 g/d；一般在免疫抑制剂治疗仍提示肺纤维化进展时建议加用尼达尼布，但对于不推荐免疫抑制剂治疗的长程ILD患者则可以单药尼达尼布；对于早期伴有炎症因子水平升高的SSc-ILD患者，在不能耐受环磷酰胺、霉酚酸酯或尼达尼布时建议用托珠单抗；（4）随诊：通过综合临床表现、肺功能、胸HRCT来评价疗效，病情平稳2年后可以考虑减停治疗药物。
静脉环磷酰胺是进展性、重症CTD-ILD中常用的免疫抑制剂，但其毒副作用不容忽视，故而，欧洲开展了多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床试验来评价利妥昔单抗和静脉环磷酰胺对于进展性、重症CTD-ILD的疗效和安全性。研究表明，利妥昔单抗的疗效并未优于静脉环磷酰胺（两者疗效相当），但前者不良反应更少一些。韩国学者评价了甲氨蝶呤、来氟米特和他克莫司治疗RA-ILD是否会促成ILD进展，研究结果表明，3种药物均未导致RA-ILD进展，但亚组分析发现，重症RA-ILD接受来氟米特治疗后可能促成ILD进展（HR值为8.42，95%CI：2.61~27.15）；男性、年龄越大、RA的病程越短、RA的疾病活动度越高以及基线病变越广泛则是ILD进展的独立危险因素。美国学者系统评价了新型b/tsDMARD药物治疗28 559例RA后导致药物性ILD的风险，包括阿达木单抗（13 326例）、阿巴西普（5 676例）、利妥昔单抗（5 444例）、托珠单抗（2 548例）或托法替布（1 565例）：每千例患者中ILD发生率分别为3.43（阿达木单抗）、4.46（阿巴西普）、6.15（利妥昔单抗）、5.05（托珠单抗）、1.47（托法替布），进一步的统计学分析后发现，相对于阿达木单抗，这些药物中接受托法替布治疗的RA患者发生ILD的风险最低（HR值为0.31，P<0.01），建议开展前瞻性的研究来探索托法替布组较低的ILD发生率的现象。
外周血低淋巴细胞血症是MDA-5+皮肌炎患者特征性表现，且根据外周血淋巴细胞计数可以分为3种临床表型：淋巴细胞计数正常（≥1 100个/μl）的MDA-5+皮肌炎以青年起病、常有关节炎、血清铁蛋白多正常，淋巴细胞明显下降（<550个/μl）组患者则表现为皮肤溃疡、快速进展性ILD，且3~6个月的病死率明显低于其他组。邹如意等分析了呼吸科接诊的MDA-5+-ILD患者的临床特点，发现其临床表现异质性很大，但多数为无肌病性皮肌炎、抗RO-52+的快速进展性ILD，值得急诊和呼吸重症医师关注。
三、结节病
美国学者通过退伍军人管理局（veterans health administration，VHA）2003至2019年的医疗档案进行了美国退伍军人中结节病的流行病学调查：1 300万退伍军人中结节病患者23 747例（0.2%），其中女性（13.5% vs 9.0%）、黑色人种（52.2% vs 17.0%）、有吸烟史（74.2% vs 64.5%）者易患结节病；2004至2019年，结节病年发病率从38/10万人升高到52/10万人，年患病率从79/10万人升高到141/10万人，均呈逐渐上升趋势。通过多因素回归分析发现，黑色人种（HR为4.49）、女性（HR为1.64）、东北部（相对于西部，HR为1.57）和有吸烟史（HR为1.36）都是结节病的易患因素，相对于海军，陆军、空军以及其他军队部门人员更易患结节病（HR为1.08、1.10和1.27）。
糖皮质激素（简称激素）是结节病的常用药物，但激素减停是部分结节病治疗过程中的一大挑战。为此，美国学者探索了Efzofitimod在结节病激素减量中的作用。Efzofitimod是一种新型的免疫调节剂，可以选择性与神经纤毛蛋白2受体蛋白结合起到抗炎和抗纤维化的作用。比较不同剂量的Efzofitimod与安慰剂治疗经激素治疗6个月后的肺结节病患者（泼尼松用量15~20 mg/d）发现，加用Efzofitimod后有助于激素减量（疗效在高剂量组更明显），且不良反应与安慰剂组相当，期待开展扩大样本量的临床研究。
结节病的肺外受累是近些年来的关注点，尤其是结节病心脏、中枢神经系统受累等；Lehtonen等就心脏结节病的诊断和治疗进行系统综述，具有临床指导意义。文章指出心脏结节病有3个常见临床表型，包括隐匿性心脏结节病（猝死，经尸检诊断）、心脏相关临床表现轻微而心外结节病表现显著和心脏疾病表现显著的结节病。气短、心悸、乏力是最常见的临床表现，高度房室传导阻滞（尤其是中年患者）、左心室功能受损的心功能不全和持续性室性心动过速是常见的心脏受累；增强心肌核磁和18F-FDG-PET是提示心肌结节病的特异性检查，但确诊需要心内膜下心肌活检。心脏结节病的诊断分为病理确诊（心肌非坏死性肉芽肿性炎、排除其他病因）和临床诊断（心外组织/器官的非坏死性肉芽肿性炎伴上述心脏结节病表现或特异性辅助检查的表现）两类。治疗上则包括针对结节病的免疫抑制治疗（糖皮质激素联合免疫抑制剂或抗TNF-α）、针对心律失常或心功能不全的治疗、必要时植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）植入。
四、其他
首个进展性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）的国际专家共识于2023年3月发表，该共识就PPF的诊断、治疗、康复等相关话题做了问-答式阐述：（1）纤维化性ILD（fibrotic ILD，F-ILD）一般是基于典型的胸HRCT表现诊断，部分经肺活检诊断；而PPF则是指F-ILD患者出现临床表现、胸部影像学和（或）肺功能进展；多种非IPF的F-ILD均可导致PPF，但不同F-ILD引起PPF的概率不同；此外，PPF有别于F-ILD的急性加重（后者主要表现为新发肺内磨玻璃影）；（2）启动F-ILD治疗前建议评价基线胸HRCT和肺功能，若有条件尽量评价基线心彩超和血清NT-proBNP水平；至于是否安排肺活检，建议要充分结合患者意愿制定个体化方案；（3）F-ILD患者的随诊中肺功能、胸HRCT的复查频率需要根据病情和患者意愿制定个体化方案（一般建议诊断F-ILD的第一年每3~4个月复查肺功能，胸HRCT复查间歇可以适当延长）；一般需要结合肺功能指标来评价是否出现PPF，不建议单靠胸HRCT或临床表现做出PPF的诊断，现阶段尚无可靠的PPF相关的血清学标志物；（4）F-ILD的基线治疗视疾病和患者个体而不同，一般需要糖皮质激素治疗的F-ILD患者，建议联合免疫抑制剂以减少糖皮质激素的不良反应（若激素停用后关节痛等非呼吸系统症状反复，则建议恢复糖皮质激素）；IPF、SSc-ILD和RA-UIP外的F-ILD患者，不建议抗纤维化药物作为一线治疗措施；对于PPF，推荐抗纤维化药物作为F-ILD基线治疗基础上的add-on药物而不作为F-ILD的基线治疗药物，且密切监测抗纤维化药物的不良反应（前3个月建议每个月检测血化验，若平稳，之后可以每3个月复查1次）；至于抗纤维化药物选择上，则吡非尼酮和尼达尼布无优劣之分；（5）对PPF患者实施跟IPF类似的肺康复、肺移植、氧疗以及姑息治疗等策略。
另外，鉴于非IPF-F-ILD发生PPF后的预后差异很大，以美国为主的欧美学者在本年度初期，结合临床病例对于2022年5月的PPF指南的标准做了进一步的分层、并与多种F-ILD（包括IPF、纤维化性过敏性肺炎、纤维化性CTD-ILD以及纤维化性非IPF-IIP）的预后（未移植生存，transplant-free survival，TFS）做相关性分析，发现：（1）FVC相对下降≥10%既是IPF也是非IPF-F-ILD患者低TFS的相关因素；（2）FVC相对下降5%~9%（A）、DLCO相对下降≥15%（B）、CT提示肺纤维化进展（C）、FVC相对下降5%~9%以及呼吸系统症状恶化（D）、FVC相对下降5%~9%以及DLCO相对下降≥15%（E）、CT提示肺纤维化进展以及呼吸系统症状恶化（F）等6项特征也与F-ILD的[IPF和（或）非IPF-F-ILD]低TFS相关：其中A、E则与IPF、非IPF-IIP的低TFS相关，但与纤维化性HP、F-CTD-ILD的低TFS不相关；B~E则与IPF、非IPF-IIP、纤维化性HP的低TFS相关（不包括F-CTD-ILD）。
此外，在多种ILD的合并症、治疗探索、预后分析以及新冠病毒感染对于ILD等方面也有不少值得临床医生关注的研究成果发表：Mabo等总结了自身免疫患者继发感染的情况，发现在随诊3.4年期间内，58%的患者发生至少1次感染，其中22%为机会感染（约半数为诺卡菌感染）。Xu等分析了北京朝阳医院尘肺患者中CTD的发生率，发现13.8%的尘肺患者合并CTD，其中以石棉肺、硅肺/煤尘肺患者并发CTD的最常见；女性和终末期尘肺是合并CTD的独立危险因素。Mankikian等发现利妥昔单抗联合霉酚酸酯较单药霉酚酸酯治疗NSIP型ILD疗效更佳，但更易合并细菌和病毒感染。Xu等发现血清VEGF-D的水平与淋巴管肌瘤病的疾病进展和生存相关，西罗莫司治疗可以延缓疾病进展和改善预后。在2022年底至2023年初的中国新冠疫情中，Shao等评价了不同种类ILD的新冠肺炎危险因素，发现男性、糖皮质激素使用是新冠肺炎的危险因素，2~3剂的新冠疫苗接种是保护因素。中国学者提出了伯特-霍格-杜布综合征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHD）诊治和管理专家共识，首次规范化了BHD这一罕见的弥漫性囊性病变的临床诊疗：FLCN是目前唯一确定的BHD综合征致病基因，推荐胸部CT评价肺内病变情况；BHD患者需要常规筛查是否合并肾脏肿瘤，但不建议肺活检作为疑诊BHD的首选诊断措施；BHD需要与淋巴管肌瘤病、淋巴细胞性间质性肺炎以及肺朗格罕斯组织细胞增生症鉴别，推荐BHD诊疗相关科室组成多学科专家团队来规范化诊疗这类患者；发生气胸的BHD患者尽早行胸膜固定术（气胸吸收前不建议飞机出行），需终生筛查肿瘤风险，根据肾脏肿瘤大小制定个体化治疗方案，BHD皮肤病变一般局部用药或观察即可，并建议BHD患者接种疫苗减少呼吸道感染、戒烟、产前遗传咨询和家族成员筛查。
IPF新药探索、CTD-ILD领域的规范化诊疗方案以及新药探索、ILD合并症、新冠病毒感染后ILD等方面的进展将会是2024年ILD领域的焦点和热点，也期待美国风湿协会CTD-ILD筛查、监测和治疗指南的颁布。关于不同ILD的诊断和预后相关生物标志物的探索、人工智能技术应用于ILD的影像学解读等也将会是2024年及之后ILD诊断探索领域的热点，期待有助于提高ILD诊断和治疗的高质量研究成果发表。
本文来源：中华结核和呼吸杂志, 2024,47(1) : 44-49.
本文作者：黄慧
本文编辑：蔡蜀菁
