间质性肺疾病

胸科之窗

这不仅仅是一个公众号....

文献来自：Wijsenbeek M, Suzuki A, Maher TM. Interstitial lung diseases .Lancet . 2022 Sep 3;400(10354):769-786

已知200多种间质性肺病，从极为罕见到相对常见。大多数间质性肺疾病以间质间隙内炎症或纤维化为特征，其主要后果是气体交流受损，导致气喘，运动耐受性降低，生活质量下降。不同间质性肺疾病的结局差异很大。在某些情况下，可发生自发性逆转或稳定，但不幸的是，许多间质性肺病患者，特别是那些表现为进行性肺纤维化、呼吸衰竭和死亡的患者，这是一个悲惨的现实。在过去的3年里，间质性肺疾病领域有了重要的进展，系统性硬化症相关性间质性肺疾病、间质性肺疾病相关性肺动脉高压和不同类型的进行性肺纤维化的药物治疗得到了批准。该研讨会对临床实践中最常见的间质性肺疾病的流行病学、发病机理、临床表现、诊断、病程和管理等方面的更新进行了综述。此外，我们描述了表现为进行性肺纤维化肺间质性疾病的分类和治疗进展，并总结了最新的实践改变指南。我们总结了一系列争议、不确定性和未来方向。

引言

间质性肺病是一个涵盖了一系列疾病的总称，其中大多数(但不是全部)主要影响肺间质[1，2]。间质一侧为肺泡上皮，另一侧为毛细血管内皮，间质内含有淋巴管、偶有成纤维细胞和细胞外基质蛋白，如胶原蛋白。在健康人，间质为肺泡提供结构性支持，但厚度只有几微米，因此有利于高效的气体交换。间质性肺疾病以间质间隙内炎症或纤维化为特征，其主要后果是气体交流受损，因而引起呼吸困难，在许多情况下，呼吸衰竭和死亡。

据估计，200多种不同的疾病可引起间质性肺病。这些疾病范围从非常罕见的疾病，如淋巴管肌瘤病，到多系统疾病，包括系统性硬化症或类风湿性关节炎，其中间质性肺病是常见的疾病表现，到更常见的疾病，如特发性肺纤维化(在英国占所有死亡病例的1%)[3-8]。令人困惑的是，一些以肺泡充盈而不是间质受累为特征的疾病(如肺泡蛋白沉积症)被纳入间质性肺病的分类，主要原因是临床和放射学表现重叠[1，9]。

最常见的纤维化性间质性肺病，特发性肺纤维化预后较差，其未经治疗的中位预期寿命为诊断后3~5年[6]。然而，其他间质性肺疾病，尤其是那些主要以炎症为特征的疾病，如非纤维化过敏性肺炎和许多类型的结节病，其预后良好，通常对治疗有良好反应[10-13]。在过去的十年里，在理解几种间质性肺部疾病的发病机制方面取得了相当大的进展，从而在治疗和改善临床预后方面取得了显著进展。这些治疗进展反过来推动了有可能导致进行性肺纤维化的间质性肺疾病亚群的特征描述和治疗的转变。该研讨会更新了临床实践中最常见的间质性肺疾病，特别关注流行病学、发病机理、临床表现、诊断和治疗进展。

间质性肺疾病的分类和流行病学

间质性肺疾病可被广泛分为特发性、自身免疫相关、暴露相关(包括医源性)、囊肿或气腔充盈的间质性肺疾病、结节病和罕见病(图1)。在这些相应的分类中，疾病的发病从隐袭性到急性和危及生命而有所不同[1]。诊断和分类基于临床、放射学的联合以及有时需联合病理信息。特发性和继发性间质性肺病的放射-组织病理学类型相似，最常见的类型为普通型间质性肺炎（UIP），非特异性间质性肺炎(NSIP)和机化性肺炎(OP)(图2)[ 1,14]。例如，UIP是诊断特发性肺纤维化的必要条件，但也见于一些类风湿性关节炎相关性间质性肺病的患者和一些纤维化过敏性肺炎的患者(图2)。NSIP类型最常见于系统性硬化相关性间质性肺疾病（SSc-ILD）和药物诱导性间质性肺疾病患者，但如无法确定病因，则定义为特发性非特异性间质性肺炎（INSIP）。推荐通过多学科讨论整合临床、放射学和病理信息，以增加诊断可信度[15]。然而，应该认识到，在15-20%的纤维化性间质性肺病患者中，根据目前的诊断标准不能进行分类，即使在广泛的调查和多学科讨论之后也是如此。为了避免治疗效果不理想，该组在目前疾病指南中被标记为不可分类的间质性肺疾病[1]。

现有的流行病学数据表明， 间质性肺疾病的发病率在不同年龄、 性别、 种族和地理区域之间存在广泛性差异。IPF与年龄较大(即>60岁)和男性有关，欧洲和北美的发病率估计值为0.9-9.3例/10万人，亚洲和南美洲为3.5-13.0例/10万人[16-18]。与IPF相比，50%以上的INSIP和CTD-ILD发生于中年人(即40-60岁)或老年女性[19-21]。很少有研究报道其他ILD的发病率。现有的大多数估计表明，其他ILD比IPF少见(即每年0.8例/100000 INSIP，每年2.7-4.3例/100000 CTD-ILD，每年0.6-1.1例/100000 fHP，每年4.9例/100000结节病伴间质性肺疾病)。间质性肺病的总患病率估计为6.3-76.0例/100 000人[23]。有关间质性肺病的流行病学数据的解释由于疾病编码的局限性(编码常常很难定位到不同的疾病实体)、研究方法的差异性、不同地区之间获得医疗保健和使用电子健康记录的不同而复杂化。

图1:间质性肺疾病的分类(ILD)

ILD可被广泛分为特发性、自身免疫相关性、由外因引起(例如暴露或治疗，如药物或放疗)、囊性病变或气腔充盈的ILD、结节病和罕见性疾病。

图2:大部分可见的间质性肺疾病类型。间质性肺疾病中三个最常见类型，包括胸部HRCT和组织学表现，以及通常表现这些类型的疾病。

发病机理

在所有的内脏器官中，肺是唯一暴露在外部环境中的器官。成年人每天吸入约8000L空气，这些空气与75 m²的肺泡表面积相互作用。环境空气含有大量微粒，包括污染物、微生物和氧化物，所有这些都能够直接损伤肺泡上皮的脆弱结构。因此，肺受到先天性和适应性免疫系统关键成分的保护。肺的上皮表面提供了一个物理屏障并具有病原体感应能力。肺泡上皮的损伤或高度适应的肺免疫反应的失调可导致一系列疾病。大多数ILD的特征是炎症或纤维化，或同时具有这两种特征，最初的炎症进展为纤维化(图3)。几种极为罕见的ILD具有不同的疾病机制，其特征是独特的疾病表型。这些不同的机制很重要，因为它们可能预示预后并为药物治疗的选择提供信息。

图3:间质性肺疾病的发病机理

对一大组以炎症、纤维化或以上两种机制为特征的ILD发病机理简图，最初的炎症可能进展为纤维化。

炎症

间质性肺病的炎症可与几种原因有关，最常见的是自身免疫性疾病。对自身免疫性疾病类最了解的是风湿性关节炎，在基因易感的个体中，结构细胞蛋白的异常瓜氨酸(即氨基酸精氨酸替换为瓜氨酸)可通过激活适应性免疫系诱发一系列疾病自身抗体的产生[24，25]。自身抗体的出现反过来激活特异性巨噬细胞和基质细胞，导致一系列细胞因子的释放，包括TNF、白介素(IL)-1、IL-6和前列腺素。目前尚不清楚间质性肺病是由于抗体介导的固有肺细胞损伤引起，还是通过循环细胞因子和生长因子的旁分泌作用引起[26]。其他自身免疫性疾病，如系统性硬化症和特发性炎症性肌病，与类风湿性关节炎的发病机制有相似之处，但其特征为不同的自身抗体谱27]。特别地，在系统性硬化症(SSc)和特发性炎症性肌病患者中，间质性肺病发生的可能性和发生类型（OP、NSIP与UIP)受特异性自身抗体的影响，提示直接抗体介导的损伤是间质炎症和继发性纤维化的重要驱动因素[28]。

炎症性间质性肺病患者的另一个常见表现是肉芽肿的形成[29]。肉芽肿是由紧密聚集的巨噬细胞形成，巨噬细胞常常融合形成大的多核细胞[30]。非干酪样肉芽肿性炎症是多系统疾病(结节病)的主要特征，超过90%的个体有肺部受累。典型的结节病肉芽肿含有CD4+ T辅助细胞，并被紧密包裹的调节性T细胞、成纤维细胞和B细胞包围，表明先天性和适应性免疫激活促进了疾病的发展[31]。过敏性肺炎（HP）是一种由反复接触广谱潜在抗原引起的复杂综合征，其特征也是肉芽肿性炎症。最常见的触发因素包括鸟类和真菌蛋白。非纤维化型由免疫复合物形成介导。 纤维化形式的特征是肺泡和树突状细胞向T淋巴细胞呈递抗原，通过细胞因子（如IL-12和IFN-γ）的极化，T淋巴细胞而趋向于T辅助-1表型[10，32]。

纤维化

了解肺纤维化的发病机制最好从IPF的角度来理解。在IPF患者中，纤维化的发展似乎取决于三重因素:由于暴露于吸入性有害物质、衰老和遗传易感性，终生会有过度的上皮损伤[33]。这些事件的共同作用引起肺泡上皮干细胞过早衰老，导致随后的上皮损伤后的异常愈合反应[34]。上皮细胞衰老导致损伤后肺泡上皮细胞增殖和再生失败，从而导致基底膜脱落[35]。随后，触发了参与正常伤口愈合过程的一系列通路，导致促纤维化和抗纤维化生长因子失衡。这些生长因子激活多种细胞类型，包括巨噬细胞、上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞，从而产生大量胶原和细胞外基质[36，37]。这些变化的净效应是进行性肺泡气腔的结构性破坏，伴随气体交换的表面面积的丢失和肺血管系统的异常重构，而促进继发性肺动脉高压的发生。细胞外基质组成的变化和肺硬度的增加导致纤维化的进一步发展，这表明在特定的严重程度上，无论最初的触发因素如何，肺纤维化都可以自我延续（图3）[38，39]。

在其他类型的纤维化性间质性肺疾病中，控制纤维化进展的发病机制的研究较少。然而，尽管纤维化发生的直接原因可能不同（即肺泡自身免疫损伤与环境暴露），但根据现有证据，驱动纤维化发生的下游途径重叠，很可能相同[2]。

表. 表现为ILD的主要CTD

注：在间质性肺病患者中，不同的肺外特征和血清自身抗体可以为特定的潜在结缔组织疾病提供线索

ILD基因相关性

许多ILD被认为是家族性的。此外，在几个家系中已经表明，同一家庭的个体成员可以发展成不同类型的纤维化性ILD[40]。在IPF患者中进行的遗传学研究和在其他纤维化性ILD患者中复制的遗传学研究已经确定了与进行性纤维化相关的多个单核苷酸多态性[41–43]。这些单核苷酸多态性从导致肺纤维化发展的高风险罕见多态性到可归因风险低得多的常见多态性（附录p1）。受这些多态性影响的重要途径包括那些与端粒长度、表面活性物质生物形成、细胞有丝分裂和宿主防御有关的途径。

位于编码II类HLAs的MHC区域的基因与HP和结节病发展有关[44]。有趣的是，在HP和类风湿病患者中，潜在炎症性疾病的基因决定因素与那些预测肺纤维化发展的基因无关，与肺纤维化发展相关的基因似乎与IPF发生的风险等位基因相似[45，46]。

间质性肺疾病发病机制的其他机制

儿童间质性肺病往往具有不同的疾病表型。从了解这些疾病的发病机制中获得的见解取得了重要的治疗进展。

淋巴管平滑肌瘤病(LAM)是一种影响女性的囊性肺疾病，被认为是由于表达人黑色素瘤的平滑肌细胞(即淋巴管平滑肌瘤细胞)中mTOR信号传导的激活所致[3]。mTOR抑制剂改变了LAM女性患者的预后。

肺泡蛋白沉积症（PAP）是一种肺泡充盈病，其特征是带有脂质的巨噬细胞积聚，这是由于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对巨噬细胞的信号传导失效所致。这种失效要么是由于GM-CSF受体功能基因驱动丧失，要么更常见的是，出现抗GM-CSF抗体。通过雾化吸入进行GM-CSF替代治疗可降低疾病相关发病率[47]。

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种囊性肺疾病，由树突状细胞亚群的增殖引起，与BRAF和MAPK基因的体细胞突变相关。这种相关性增加了用特异性BRAF或MAPK抑制剂治疗携带这些突变的个体可能有效的可能性[48]。

临床表现和诊断

ILD的临床表现呈非特异性。最常见的症状是呼吸困难、咳嗽和疲乏[49-51]。有些人在诊断前可能有几个月甚至几年的症状[52，53]。在体格检查中，在60–79%的ILD患者中可闻及双肺底Velcro样湿啰音 [49]。杵状指常见，但也可见于其他肺部或心脏疾病[16,49]。肺外症状提示ILD可能是系统性疾病的一部分。早期变灰白、骨髓衰竭或肝硬化的体征可提示端粒病和ILD的家族性形式。皮肤、手、关节或肌肉异常可能是潜在CTD的征象（表）[54]。在对确诊为CTD的个体进行评估时，应高度疑似ILD[55]。早期无症状的ILD可在CT或胸部X线片检查中偶然被发现[56]。

诊断间质性肺疾病需要多维途径，综合临床、放射学、生理学和有时组织学检查结果(图4)。仔细查阅病史和进行全面检查是确认间质性肺病的存在，并为诊断提供支持，这是重要的第一步。家庭或工作场所接触有机抗原(如来自鸟类或霉菌)、肺毒性药物(如博莱霉素、氨碘酮或呋喃妥因)或已知诱发肺尘(如石棉、硅或煤尘)的粉尘均提示间质性肺病的可能外因[57]。肺功能检查常显示限制性通气功能障碍，肺弥散功能降低，尽管偶尔可发现肺功能正常或阻塞性通气功能障碍。发现血清自身抗体有助于诊断潜在的结缔组织疾病（CTD）[54，58 ]。重要的是，特异性血清自身抗体与CTD患者发生ILD和临床过程相关[58]。胸部X线检查可显示ILD的征象，然而，可能漏诊细微的变化。胸部高分辨率CT(HRCT)是可疑间质性肺疾病患者的关键诊断性检查。胸部高分辨率CT（HRCT）是诊断疑似ILD的关键检查。在超过2/3的ILD患者中，HRCT表现与临床表现相结合，足以做出ILD诊断（附录第2-6页）。

图4:简化的ILD诊断流程

多学科讨论是诊断的关键。肺功能通常与症状和影像相结合，是评估疾病进展的基础。BAL=支气管肺泡灌洗。DLCOc=经血红蛋白校正后的一氧化碳的肺弥散量。*可选择在进行多学科讨论之前进行支气管肺泡灌洗。

当尤其疑似NSIP时，支气管肺泡灌洗液（BALF））细胞分析非常有用。BALF淋巴细胞增多是HP一个重要特征[10，59]。BALF嗜酸性粒细胞支持嗜酸性肺炎或药物性肺损伤的诊断[59]。其他支气管肺泡灌洗结果有助于明确肺泡蛋白质沉积症（PAP）或朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）的诊断，并排除感染和恶性肿瘤[59]。

在多学科讨论后，对于临床、放射学和支气管镜检查资料不能确诊的患者，应考虑组织病理学评估。外科肺活检，通常通过电视辅助胸外科手术进行，是鉴别ILD的组织病理表现的金标准。然而，手术会带来重要的术后并发症风险，术后30天死亡率为1.5-2.4%[60，61]。因此，手术肺活检并不总是患者所接受的合适手段；获取组织学评估样本的风险和益处应在多学科讨论中和患者一起讨论。经支气管肺冷冻活检已发展成为一种比外科肺活检侵入性更小的方法，用于获得ILD患者的活检样本。经支气管肺冷冻活检与外科肺活检的比较研究表明，当组织学结果纳入多学科讨论时，其并发症发生率较低，但诊断准确性水平相似;因此，在具有适当的支气管镜和病理专家经验的中心，经支气管肺冷冻活检是外科肺活检的良好替代方案[62–64]。重要的是认识到，鉴于遍布ILD之间的组织病理学病变有重叠，活检本身并不是诊断的金标准，而是应该纳入诊断的多学科讨论[65]。

诊断后，疾病严重程度的评估对预测预后和决定治疗策略很重要。各种肺内或肺外合并症可影响ILD患者的临床过程和健康相关的生活质量，其中最常见的是肺动脉高压、肺癌、胃食管反流病、阻塞性睡眠呼吸暂停和心血管疾病[66]。超声心动图和特殊问卷可有助于检测肺动脉高压、胃食管反流病和阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管目前尚无循证医学指南对这些ILD患者合并症的筛查和处理，但早期识别可能改善临床病程和生存率[67]。

ILD筛查

目前尚无关于ILD风险增加人群筛查的指南。在SSc患者人群中，由于ILD患病率高，推荐HRCT进行筛查[68]。在有其他CTD人群中，关于何时和哪些检测适合筛查尚无共识，但是医生在评估这些个体时应该保持对ILD的高度怀疑[55]。常规询问呼吸急促、咳嗽及运动受限情况，并进行胸部听诊以发现捻发音应指导进一步采用HRCT和肺功能检查评估ILD。在家族性ILD中，一般将患者的一级亲属转诊接受遗传咨询和潜在筛查[42，69，70]。

越来越多的治疗药物，包括化疗，免疫检查点抑制剂和生物制剂，与药物诱导的肺损伤相关。当处方药物有引起ILD高风险时，推荐使用影像学对ILD进行预处理筛查，因为据报道，既往ILD会增加肺部毒性[71-73]。

ILD患者的病程和肺纤维化进展定义

不同的ILD临床病程可从完全可逆到自限，再到进行性、不可逆转，尽管采用了最佳治疗，但常死亡(附录P 7)[1，2，74]。准确诊断ILD很重要，因为在由暴露所导致的疾病中，去除致病原因可导致病情缓解，有时可治愈[75]。 NSIP或OP的ILD常倾向于治疗后逆转或病情稳定[1，2，76]。IPF患者的临床病程几乎普遍呈进行性。相比之下，在其他ILD中，无论具体诊断如何，15-40%的个体最终会表现出进行性肺纤维化[76-83]。进展性肺纤维化具有较高的发病率和死亡率，长期以来一直被认为是ILD的主要挑战。然而，在进行性肺纤维化患者中临床试验的结果已经表现出从基于诊断的治疗转向基于疾病行为的治疗，无论其ILD诊断如何。有3项关键性研究试图确定非IPF进展个体的诊断标准[80-82]。尽管每个试验所采取的方法稍有不同，但研究结果产生了进展性肺纤维化的标准定义[84]。在对症状、肺功能和影像学进行多维评估的基础上，这些研究确定了尽管给予了最佳治疗，但潜在ILD的进展速度与IPF人群相似。

在有ILD的个体中，HRCT上纤维化程度和类型与预后相关:NSIP类型与预后较佳相关，而UIP类型与疾病进展相关，并且与IPF相似的预后与ILD的潜在原因无关[85，86]。对非IPF的进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）患者进行的一项标志性试验的安慰剂组事后分析显示，206例UIP类型参与者中有108例(52.4%)显示在52周时其FVC下降≥10%，而HRCT显示的非UIP类型参与者很少显示这种下降（125例中的54例[43·2%]）[86]。不良预后的其他风险因素包括基线肺功能较低(即<75%FVC预计值)，年龄较大(即>60岁)，需要补充氧疗，持续致病因子暴露，端粒功能障碍，前一年FVC损失超过10%，以及纤维性ILD对治疗反应不佳[14，70，75，87]。在SSc-ILD患者中，HRCT显示超过10–20%的纤维化与死亡率增加相关，在RA-ILD患者中也报道了类似的结果[88，89]。已经对结果和预后循环生物标志物的不同（通常是疾病特异性的）复合预测分数进行了研究，尽管其广泛临床应用率很低，因为其数值不容易获得，而且尚未确定其在实践中对决策的影响[90，91]。尽管有这些观察结果，但对于个别患者来说，预测ILD的进展具有挑战性，并且由于不可预测的事件，如急性加重、呼吸道感染和合并症而进一步复杂化[67，92–95]。

管理

了解基本诊断和预期病程很重要，因为它决定了治疗预期和治疗选择（附录P7）。循证治疗推荐仅适用于少数ILD，“标示外”使用治疗较常见(图5)。有鉴于此，对患者培训平衡治疗的潜在风险和获益和共同决策尤为重要。一些ILD，如与抗中性粒细胞细胞质抗体相关的血管炎、系统性红斑狼疮和抗MDA5抗体阳性的肌病性皮肌炎，在出现时可能危及生命，需要立即采取积极的治疗方法[96，97]。另一方面，一些ILD在没有药物治疗的情况下有较高的自然缓解率，例如一些结节病患者，或在去除致病因子后OP或非纤维过敏性肺炎的患者[12,75]。在这些患者中，观察是首选的管理方法。在系统性疾病(如CTD-ILD或结节病)的背景下，其ILD患者需要多学科的治疗方法，因为需要治疗的因素可能是疾病的肺外表现。对进展性ILD患者，如IPF和其他表现为进展性肺纤维化的ILD，多学科支持治疗特别重要[98，99]。预后不良和症状负担加重会影响生活质量，并经常导致身体功能和自主能力的下降，焦虑和抑郁加剧[99-102]。

药物管理

在过去的十年里，许多ILD的治疗取得了重大进展。对IPF受试者进行的随机对照试验促进了抗纤维化药物的研发，并证实免疫抑制疗法的有害性[103-106]。作为对照，以炎症驱动为特征的ILD(如CTD-ILD、HP和结节病)常从免疫抑制治疗或其他疾病特异性治疗中获益(图5)。对于一些ILD，如PAP和LAM，常可采用特异性、高效的治疗方法。鉴于PAP和LAM的罕见性，推荐咨ILD专家中心以指导治疗决策[9，47，107，108]。

图5：不同ILD的简化治疗流程

ANCA=抗中性粒细胞胞浆抗体。DAD=弥漫性肺泡损伤。DLCOc=经血红蛋白校正后的一氧化碳的肺弥散量。FVC=用力肺活量。mTOR抑制剂=雷帕霉素机制靶点抑制剂。WLL=全肺灌洗。*与患者讨论“标示外”使用案例的风险和收益。†目前尚无关于非IPF患者抗纤维化药物一线治疗的数据。‡评估病人的需要是整个疾病过程的重复过程。

尽管广泛应用了不同免疫调节剂，但随机对照数据很少，也很少有指南推荐建议。大多数证据存在于治疗结节病和CTD-ILD的人群[68，109，110]。

在结节病患者中，根据肺部治疗适应症，一般推荐使用强的松进行一线治疗，然后用甲氨蝶呤或硫唑嘌呤进行二线治疗[109，111]。在难治性疾病患者中，给予抗TNF治疗或经验性治疗，如Janus激酶抑制剂，可能获益[11，12，109，111，112]。在SSc-ILD中，霉酚酸酯和环磷酰胺治疗52周后均能稳定肺功能，霉酚酸酯的耐受性好于环磷酰胺[113]。皮质类固醇在SSc-ILD中的作用存在争议，应该避免高剂量(即>10mg/天)，因为增加了SSc的风险[114]。在一项SSc的研究中，托珠单抗是一种抗IL-6单克隆抗体，其对皮肤评分的主要终点没有影响，但对FVC下降和HRCT所见的ILD范围有积极影响，致使美国FDA批准该药作为SSc-ILD的治疗[115]。在SSc伴多器官受累(包括ILD)的受试者中，造血干细胞移植试验与环磷酰胺相比显示了对FVC和生存率的获益作用; 然而，造血干细胞移植组其治疗相关的死亡率较高[116，117]。

对于RA-ILD患者的治疗，不存在随机对照试验的数据。回顾性研究表明，不同免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和利妥昔单抗)对肺功能下降有一定的改善作用[5，118]。RA-ILD患者应注意免疫抑制剂，因为UIP是最常见的纤维化类型，鉴于IPF患者的数据，人们担心这种情况下的免疫抑制剂应用甚至可能有害[105]。尽管先前有数据显示甲氨蝶呤可引起RA患者的ILD，但对总的RA人群的研究表明，使用甲氨蝶呤与RA-ILD风险的增加无关[73，119]。特发性炎症性肌病相关性ILD的特征是大多数人发生进行性ILD。专家推荐使用包括各种免疫抑制方案[27，120，121]。一般用口服强的松开始治疗，然后用甾体维持剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司或利妥昔单抗，并逐渐减少强的松剂量。一些人，如有抗MDA5抗体的肌病性皮肤肌炎，可出现迅速进展和危及生命的疾病，初期治疗包括静脉注射甲基强的松龙或静脉注射环磷酰胺，随后或有时联合使用，减少类固醇使用[122，123]。血浆置换和静脉注射免疫球蛋白在特发性炎性肌病相关ILD患者中的作用尚不清楚[124]。

对于其他CTD-ILD患者，如SLE、干燥综合征(SS)、混合性CTD和未分化的CTD，缺乏循证治疗[124]。在临床实践中，大多数患者根据ILD的严重程度和进展(以及其他器官受累)来进行治疗，从其他CTD中推断出治疗方案。医生应警惕疾病特异性肺部并发症，如SS患者的淋巴瘤或淀粉样变或SLE患者的肺出血。

HP是最常见的暴露相关性ILD。在非纤维化形式中，观察和回顾性数据报道了皮质类固醇激素的某些获益，而在纤维化HP患者中，麦考酚酸酯和硫唑嘌呤对一氧化碳弥散能力有一些作用，尽管没有生存获益[125，126]。与强的松相比，麦考酚酯和硫唑嘌呤的不良事件较少[127]。病例系列也报道了利妥昔单抗挽救疗法的一些效果[128]。对于药物引起的ILD患者，如果未充分停止使用致病药物，通常首选皮质类固醇 [129]。肿瘤学的发展导致了第一个基于专家的免疫检查点抑制剂毒性治疗推荐，在治疗选择方面需要进行比目前现有研究更多的结构性研究[130，131]。

急性加重以急性肺损伤和弥漫性肺泡损伤为特征，在IPF患者中最多见报道，但均可发生在任何ILD患者，并与高达50%的90天死亡率相关[93，94]。急性加重相关性ILD的治疗实践在世界范围内存在很大差异[92]。皮质类固醇是最常使用的治疗方法，尽管在IPF急性加重中没有令人信服的证据支持这一实践和一些数据支持非皮质类固醇治疗手段[92，106，132]。在一项随机安慰剂-对照试验中，在IPF急性加重入组患者中使用环磷酰胺导致3个月时死亡率增加[133]。

在临床实践中，IPF从诊断时为不可逆进展，因此，不应延误起始治疗。根据国际指南，推荐IPF患者使用吡非尼酮或尼替达尼进行抗纤维化治疗[134]。两种药物均能减缓肺功能下降，事后分析和注册数据表明，两种药物对急性加重具有保护作用和生存获益[103，104，135，136]。最常见的不良反应是腹泻(尼达尼布)和恶心(吡非尼酮)。应就吡非尼酮的潜在光毒性向患者提供咨询。在吡非尼酮和尼达尼布的登记研究中，有7%的受试者出现肝毒性，因此，因此推荐定期监测[103,104]。在SLE-ILD患者中，确定了尼达尼布对FVC年降低率的正性效应[137]。除了作为IPF患者的治疗外，在多个国家尼达尼布已获准用于所有类型的PPF患者的治疗。在一项针对PPF患者的尼达尼布试验中，尼达尼布在52周内使FVC下降率减到一半[81，138]。在一项进行性无法非分类性ILD研究中，吡非尼酮减缓了FVC下降[80]。在非IPF患者中，在一项IIb期研究中发现了吡非尼酮的类似疗效[82]。重要的是，与IPF患者比较，这些患者在诊断时给予抗纤维化药物，在这些研究中，根据患者疾病进展前6-24个月纳入研究。通过对疾病进展的多维评估，这些研究确定了与IPF患者相似的疾病轨迹和治疗反应的患者队列。

这些结果改变了肺纤维化患者的治疗模式，现在其治疗决策既根据CT或组织学类型指导，也根据疾病行为指导。然而，仍存在许多不确定性。这些不确定性中的主要问题是，在自身免疫或炎症原因的疾病中，何时以及如何最好地将抗纤维化治疗与免疫抑制剂治疗相结合。鉴于缺乏临床试验数据和循证指南支持使用任何特异性疗法治疗大多数ILD，这一决定尤其具有挑战性。

肺移植和其它治疗

尽管给予药物治疗但仍有进展的ILD患者，肺移植可能是少数患者的选择。随着许多国家引入肺分配评分，ILD患者被优先考虑移植，因为与其他肺移植适应症相比，其疾病行为进展更快。尽管如此，许多间质性肺病患者的共存状况可能会使其无法成为移植候选者，及时转诊到移植服务机构进行仔细评估很重要（附录P8）[139]。

细菌负荷和组成与IPF患者疾病进展相关，呼吸道感染是急性加重的潜在触发因素[140，141]。基于这一观察结果，广谱抗生素被实际用于治疗IPF急性加重患者，尽管证据支持率仍然很低。随机对照试验未显示长期预防性抗生素对特发性肺纤维化患者的疾病进展、因呼吸道原因入院、急性加重或死亡有任何影响[142-143]。

质子泵抑制剂是治疗胃食管反流病最常用的药物，已被提议用于预防IPF患者的病情进展。许多试验对安慰剂组的分析提示质子泵抑制剂与IPF患者的死亡率或住院率降低无关。因此，2022年IPF指南推荐不要使用抗酸药物来改善呼吸系统预后[84]。肺动脉高压常并发晚期纤维化性肺疾病。一项3期试验显示，吸入曲前列素（treprostinil）在治疗与纤维化间质性肺病相关的肺动脉高压患者方面具有获益效果，因此美国食品药品监督管理局（FDA）批准了该适应症[144]。

支持性管理、随访和预后

ILD患者的主要需求还未得到解决，包括及时诊断、培训、症状缓解和改善姑息治疗[145]。教育和预防是治疗ILD的第一步。在过敏性肺炎、职业性和医源性ILD中，清除和避免潜在的致病因子是当务之急，同样的还有吸烟和戒烟。推荐预防接种病毒和肺炎球菌疫苗，尤其慢性ILD患者人群，因为气道感染是急性加重的潜在触发因素[2,6]。尤其纤维化病变的个体也需要咨询其他潜在的加重因素，如机械通气、化疗、放疗或肺外科手术[146]。当疑似有家族性ILD时，应向患者及其家属提供遗传咨询[42，69]。间质性肺病常见并存病，如胃食管反流病、睡眠障碍、心血管疾病、糖尿病、肺癌、肺动脉高压和心理问题[66，67，95]。鉴别和治疗这些并存病可能改善生活质量和生存率。

肺康复研究主要集中在纤维化或慢性ILD患者，肺康复可改善生活质量和运动能力，尤其当患者尚未严重受损时开始肺康复[147，148]。尚未确定肺康复对其他疾病(如CTD-ILD)的获益作用，肺外表现(如关节、肌肉和皮肤受累)可能需要不同的治疗方法[149]。在ILD和劳累性低氧血症的人群中，移动氧疗能提高生活质量和改善呼吸困难[150]。专家意见和临床指南推荐静息状态下低氧血症患者给予氧疗(即脉搏血氧饱和度≤88%，PaO2≤55 mm Hg，或PaO2<60 mm Hg伴肺心病或红细胞增多症)，尽管支持这一推荐的结构性研究仍然很少[151，152]。

由于IPF和其它表现为进行性肺纤维化的ILD患者预后较差，因此必须进行晚期护理和临终计划，但由于许多ILD的不可预测病程，这是一项挑战[98，99]。

常常在3-6个月间隔监测疾病过程、对治疗的反应和治疗的潜在不良反应 [77]。肺功能(通过肺活量和一氧化碳弥散量测定)和症状，常联合影像检查和6分钟步行试验，是治疗反应的关键决定因素。患者所报告的预后指标，包括健康相关的生活质量、症状、功能状态和生理状态，其在临床试验中广泛使用，但在临床实践中很少使用[102，153]。血液监测是抗纤维化治疗和许多免疫抑制剂所必需的检查。如果治疗反应与预定目标不一致，或者如果出现副作用，那么应该重新评估治疗的获益-风险比，应该与病人讨论潜在的治疗调整。

争议、不确定性和未来方向

由于大量的需求未得到满足因此影响着ILD患者的诊断、治疗和监测。幸运的是，目前的研究已经解决了许多这些问题[154]。ILD个体的早期诊断可及时进行干预，包括消除疾病的诱发因素和在不可逆性肺纤维化发展之前针对疾病的逆转或稳定进行个体化治疗。不幸的是，诊断和治疗延误较常见，原因有很多，包括非特异性表现（如咳嗽、呼吸困难和疲劳是许多呼吸道疾病常见的症状）、对这些罕见疾病缺乏认识、患者延误（如认为症状是由于年龄造成的）和医生延误（如难以进入专业中心），并对患者的预后、生活质量和幸福感产生负面影响[53]。新的技术，例如分子分类器，呼出气分析和基于人工智能的图像分析，需要在推广应用前进一步验证，与目前的方法比较，有助于可能更早、更精确地诊断ILD个体，尤其是在专家中心以外[155-157]。识别出患有症状性间质性肺病的高危个体，如在HRCT筛查中发现的间质性肺异常或在家族成员中识别出具有发展为ILD高危个体，为纤维化的二级预防开辟了可能性[158，159]。

对疾病病理生理学和遗传学的新见解为间质性肺疾病患者的精准治疗带来了可能性。例如，药物基因组相互作用的数据表明端粒末端转移酶基因突变(导致白细胞端粒长度缩短)与IPF和纤维化型HP患者对有害的免疫抑制反应相关[160，161]。个体详细的基因、转录组和蛋白质组学数据的增多提供了一个机遇来确定分子表型，这些表型涵盖了个体ILD，其方式与肿瘤学中的方法大致相同。我们设想，未来的ILD本体学将基于反映主要病理生物学机制、疾病行为或对治疗反应的生物学特征，而不是当前的组织病理学-放射学模式。试验结果表明，无论潜在ILD病因如何，抗纤维化治疗对PPF的获益效果可以被视为对ILD患者不再需要精准药物[80-82138]。另一种观点是这些试验显示了疾病治疗机制（即纤维化）的重要性，超过了单独的临床实体。未来的一个重要挑战是ILD患者在其发展为不可逆的肺组织功能丧失之前识别出发展为PPF的ILD个体。已经确定了一系列基于血液的生物标志物，可以预测IPF的预后，重要的是，可以预测对治疗的反应[90,91,162–164]。这些最有希望的生物标记物，包括CA-125(即MUC16的表位)，C3M(即基质金属蛋白酶降解的III型胶原的裂解片段)，和ProC6(即胶原VI合成的标记物)，有潜力改变临床试验设计，改善临床实践中治疗反应的评估，并且重要的是，能够早期识别PPF的高危个体[162，163]。

除了需要比现有方法更有效、更安全的治疗外，对于疑似炎症驱动疾病的患者来说，一个重要的日常临床挑战与免疫调节疗法的选择、时机和持续时间有关。除了SSc-ILD外，针对不同ILD的免疫抑制治疗，尚缺乏设计良好、前瞻性的随机对照试验。无论是单独使用或联合使用免疫抑制剂，还是在纤维化患者中同时或序贯给予抗纤维化治疗，都迫切需要试验。还需要进行试验来评估基于症状的治疗方法，并确定晚期疾病患者的最佳氧疗。

以患者为主导的ILD慈善机构的发展推动了研究人员和ILD患者之间研究合作的转变，导致优先考虑以患者为中心的护理和研究有价值的患者预后结果，如咳嗽、呼吸困难和生活质量[153，165]。与患者共同开发了新的患者报告预后测量方法[102]。数字健康技术的进展现在允许家庭评估，如家庭肺量测定，加速度测定，脉搏氧饱和度测定，从而为接近家庭和远离专家中心的个体化治疗提供可能性[166–168]。技术、logistical和分析法的挑战仍然存在；然而，这些新的数字协作方法将促进更广泛的临床护理和研究，尤其是对罕见疾病，如ILD，这些患者经常不得不经过漫长的距离才能进入专家中心[80，168]。

结论

许多不同ILD的异质性性质使精确识别和诊断特异性疾病具有挑战性，强调了多学科讨论的重要性。与此相似，不同病因和临床病程与个体化ILD相关，而不可能推广治疗方法。然而，在许多类型的ILD中，认识到PPF与发病率和死亡率增加之间的相关性，已促使使用抗纤维化治疗以改善预后。同样，在SSc-ILD患者中免疫调节剂的试验强调了这些治疗方法在炎症介导的ILD患者中的重要性。未来对新疗法、基于症状的治疗、生物标志物导向的护理和基于家庭的疾病监测研究应进一步降低与ILD相关的相当大的发病率和死亡率。

参考文献：略

作者：马志明  广州市胸科医院

点击左下角“阅读原文”，查看本文原文或参与讨论。登陆胸科之窗网站（www.tbwindow.com）或下载胸科之窗APP，获取海量胸科学术素材，胸科之窗的大家庭欢迎您的加入。

胸科之窗APP长按左侧二维码下载