作者：王凤燕 梁振宇 杨宇琼 王凌伟 陈荣昌
单位：广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心
引用本文: 王凤燕, 梁振宇, 杨宇琼, 等. 慢性阻塞性肺疾病年度进展（2022—2023） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(1) : 54-59. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20231019-00248.
摘要
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病，发病率居高不下，疾病负担重。临床问题推动了临床研究的不断进展，持续加深着人们对慢阻肺的认识，也陆续涌现了新的观点、证据和策略。2022年以来的研究，增加了地区低-中收入、环境臭氧等危险因素对患病率影响的知识，首次回答了早产对中年时期肺功能水平和慢阻肺患病风险的影响。在发达国家和低-中收入国家分别开展的慢阻肺筛查试验提示了筛查工具和因地制宜制定筛查策略的重要性。人工智能的发展推动了基于病历标签而不依赖医疗专家的疾病预测模式。肺通气功能障碍的终生发展轨迹、真菌致敏情况、气道黏液栓及低加重风险组患者的既往急性加重史分层为慢阻肺的疾病分型和预后评估提供了新视角。靶向炎症介质、合并症治疗、非药物治疗和环境干预等方面的临床试验阐明了慢阻肺治疗领域一些争论已久的重要问题，也提示慢阻肺的个体化诊疗需要更多深入的探索。
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种常见的、可预防和治疗的慢性气道疾病，其特征是持续存在的气流受限和相应的呼吸系统症状，临床表现为慢性咳嗽、咳痰和逐渐加重的呼吸困难，具有明显的异质性［1］。慢阻肺是全球发病、致残和致死的一个日益重要的原因，严重危害人类健康。近年来，越来越多的临床研究开始从多个维度探索慢阻肺的表型特征，新的治疗靶点、循证医学证据和观点、策略不断涌现。本文通过Web of Science、PubMed、Google Scholar等数据库网站检索自2022年1月1日至2023年9月30日发表的文献，对慢阻肺诊治领域的重要研究进展进行年度综述，以期为读者提供新的视角，辅助慢阻肺临床实践，促进更深入的科学研究。
一、流行病学及危险因素
慢阻肺的患病率居高不下，吸入有害气体或颗粒物是公认的危险因素，随着研究深入，人们越来越认识到在整个生命过程中增加发病风险的广泛因素。2022年，《The Lancet Respiratory Medicine》发表了英国国家健康研究所的一项系统性回顾和建模研究［2］。该研究纳入了1990年1月1日至2019年12月31日期间发表的来自65个国家260个研究地点共162篇报道慢阻肺人群研究的文章。文献报道，在全球范围内，除公认的吸烟、生物燃料暴露以及职业性粉尘或烟雾暴露以外，男性（OR值为 2.1）、体重指数低于18.5 kg/m²（OR值为 2.2）也是慢阻肺的重要风险因素［2］。早产与33岁前的肺功能下降有关，为探索其对肺功能和慢阻肺的长期影响，澳大利亚学者使用塔斯马尼亚纵向健康研究的数据调查了早产、肺功能和50~60岁时慢阻肺患病之间的关系［3］。在对性别、年龄、成人身高、母亲出生时的年龄、年长的兄弟姐妹的数量、母亲和父亲吸烟以及早年的家庭社会经济状况进行调整后，与足月分娩相比，极早产（28周至<32周）和中期早产（32周至<34周）与53岁时慢阻肺患病风险增加显著相关（OR值为2.9，95%CI：1.1~7.7），与吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC、FEV1、一氧化碳弥散量和FEF25%~75%降低显著相关。额外调整出生体重后得到非常相似的结果。极早产和中期早产与FEV1/FVC比值的相关性仅在吸烟者中显著。该研究探索了早产对中年后肺功能的影响，显示极早产至中期早产与包括慢阻肺在内的阻塞性肺功能障碍有关，这种影响至少持续到60岁，并且与个人吸烟有关。因此，可通过鼓励早产儿幸存者避免吸烟来减少与早产相关的慢阻肺负担。二、筛查与诊断
慢阻肺在基层医疗机构中诊断不足是全球普遍性的问题。2023年2月在The Journal of the American Medical Association发表的一项横断面研究［4］从全美7个以基层医疗实践为基础的研究网络招募了年龄在45岁至80岁之间未确诊慢阻肺的人群，结果发现，用于识别未诊断的呼吸系统疾病及其加重风险的基层医疗慢阻肺评估筛查工具（chronic obstructive pulmonary disease assessment in primary care to identify undiagnosed respiratory disease and exacerbation risk，CAPTURE）在检测有临床意义的慢阻肺方面表现不理想，敏感度仅为48.2%，特异度为88.6%。这提示我们仍需要进一步的研究来优化筛查工具的性能，并了解其使用是否会影响临床结局。如何有效利用医疗资源在低-中收入国家筛查慢阻肺、减轻疾病负担是更为迫切的问题，全球大部分慢阻肺的患病率和病死率都发生在这些国家。国外研究团队在3个低-中收入国家开展横断面研究，使用年龄和性别分层的40岁及以上人口随机样本评估了3种慢阻肺筛查工具的鉴别准确性［5］。研究在尼泊尔巴克塔普尔城乡结合区、秘鲁利马城区和乌干达纳卡塞克农村地区开展，筛查工具包括CAPTURE、慢阻肺在低收入和中等收入国家评估问卷（COPD in Low-and Middle-income Countries Assessment questionnaire，COLA-6）和肺功能问卷（lung function questionnaire，LFQ），并采用支气管舒张剂后肺功能检查作为诊断金标准。CAPTURE和COLA-6均联合呼气峰流速的测量。研究结果发现，95.3%的慢阻肺患者以前未被诊断过，筛查工具的受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）从秘鲁LFQ的0.717到尼泊尔COLA-6的0.791不等。在尼泊尔COLA-6的敏感度为34.8%，CAPTURE敏感度为64.2%。这表明慢阻肺筛查工具在3个低、中收入地区是可行的。Yawn等［6］认为在资源有限地区，较高的假阳性率可能需要耗费更多的资源，而较高的假阴性率致使错过可治愈疾病的时间段。在低、中收入国家和地区，必须重新评估慢阻肺筛查工具的阳性预测值和阴性预测值，同时在重新筛选中确定每个病例的资源使用或成本，这是未来转化研究的重要目标。各种筛查方法都需经过肺功能检查结果来确定慢阻肺临床诊断，而定量责任评分（quantitative liability score）可通过识别遗传信号预测慢阻肺患病风险。已有研究证实基于机器学习的表型方法能有效预测慢阻肺的遗传易感性，并提供疾病风险的连续指标［7, 8］，表征疾病异质性，但是为训练机器学习模型需要医学专家提供准确的疾病严重程度标签，昂贵且耗时。因此，研究者探索基于嘈杂的医疗记录（临床数据）训练一个深度卷积神经网络，建立慢阻肺风险模型以从高维原始流量-体积肺活量图中预测是否患有慢阻肺；随后，将该风险模型应用于目标队列并生成基于机器学习的慢阻肺责任评分［9］。结果表明，基于机器学习的责任评分能准确区分慢阻肺病例和对照人群，并在没有任何领域特异性知识的情况下预测慢阻肺相关住院事件，基于机器学习的责任评分与总体生存和急性加重事件相关。研究者进而利用这个基于机器学习的责任评分做了全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS），结果复制了现有的慢阻肺和肺功能位点，并确定了67个新的基因位点。这提供了一种使用机器学习和基于医疗记录标签的通用方法，它不需要领域知识或专家策划，就可以改进疾病预测并用于药物设计的基因发现。个体信息和临床指标比基因组数据更易获得，在此基础上建立简单模型尽早识别慢阻肺高风险人群在可及性和可行性上更有优势。考虑到吸烟者患临床慢阻肺的终生风险为13%~22%，在合理的时间范围内识别出可能发展为显性疾病的高危个体有助于早期干预，美国学者利用吸烟者队列的基线数据和随访肺功能数据建立了预测模型［10］。这些吸烟者基线时肺功能正常，随访期间至少有3次肺功能检查，每次间隔1年，将FEV1/FVC<0.70 定义为慢性气流受限。研究发现，在6.3年的时间里，慢性气流受限的年发病率为26例/1 000人。最强的独立预测因子为FEV1/FVC<0.75、吸烟≥30包年、体重指数≤25 kg/m2和慢性支气管炎症状。具有全部4种预测因子的吸烟者，6年内发生慢性气流受限的风险增加至85%（AUC为0.84）。该预测模型的结果在COPDGene队列得到了可靠验证（AUC为0.77）。因此，在中年吸烟者中，FEV1/FVC、吸烟史、体重指数和慢性支气管炎的简单预测模型有助于识别发生慢阻肺的高风险人群。三、表型与评估
慢阻肺的临床表型具有多维度特征，如疾病演变轨迹、急性加重特征、影像学表现等，与慢阻肺综合评估又有一定交叉。通过表型研究对疾病进行分类有助于指导精准化治疗，是慢阻肺领域研究热点，已有大量不同角度的有价值的研究结果问世。肺功能演变轨迹的研究是一个新兴的研究领域，此前相关论文大多数只关注FEV1，并且只有成年早期的数据［11, 12, 13］，Dharmage等［14］首先利用塔斯马尼亚纵向健康研究数据，调查了从出生到60岁的FEV1/FVC和FVC及其组合的不同演变轨迹，确定了4种终生肺功能发展表型的患病率：仅FEV1/FVC低，为阻塞型，占25.8%；仅FVC低，为限制型，占10.5%；同时存在FEV1/FVC和FVC降低，为混合型，占3.5%；FEV1/FVC和FVC均不低，为参照组，占60.2%。研究发现，混合型的个体患慢阻肺的风险最高（37%），其次是阻塞型（22%）。混合型组在父母哮喘、儿童期呼吸系统疾病、成人期哮喘和抑郁症方面的患病率也最高。限制型与儿童期体重不足有关，其成人肥胖、糖尿病、心血管疾病、高血压和阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率最高。该研究首次确定并描述了阻塞及限制性通气功能障碍的终生发展表型、其危险因素及后果的研究，符合混合或阻塞型的人群可能从早期慢阻肺干预中受益，限制型在50~60岁时合并多种疾病的风险增加。气道黏液栓在慢阻肺患者中很常见，胸部CT提示25%~67%的人观察到黏液栓塞完全阻塞气道，并伴有气流阻塞、低氧饱和度和运动能力下降［15, 16］。高达30%的慢阻肺患者无咳嗽、咳痰症状但在CT显示有黏液栓［15］。为探索气道黏液栓与慢阻肺患者病死率的关系，Diaz等［17］利用COPDGene队列前瞻性收集的慢阻肺患者数据进行了观察性回顾性分析，参与者吸烟负荷至少为10包年。研究者利用胸部CT扫描识别在中至大气道（约2~10 mm管腔直径）中完全阻塞气道的黏液栓，4 363例患者中，分别有2 585例（59.3%）、953例（21.8%）和825例（18.9%）在0、1~2和3个或更多肺段有黏液栓，在中位9.5年的随访期间，病死率分别为34.0%、46.7%和54.1%。采用比例风险回归分析校正一系列年龄、性别、种族和民族、体重指数、吸烟包年、当前吸烟状况、FEV1、CT检查提示的肺气肿和气道疾病之后，在1~2、3个或更多肺段有黏液栓与无黏液栓组的死亡危险比分别为1.15（95%CI：1.02~1.29）和1.24（95%CI：1.10~1.41）。这意味着黏液栓阻塞中、大气道与慢阻肺患者的全因病死率增加有关。此前有研究表明，慢阻肺患者发生真菌致敏的频率很高，可达50%，并且与急性加重有关［18］。为探索不同种类真菌致敏与慢阻肺临床结局的关系，研究者在3个国家或地区的5家医院对稳定期慢阻肺进行前瞻性研究［19］，针对包括临床常用的天然曲霉过敏原、可区分交叉反应性和对其他过敏原的共敏性的重组曲霉过敏原以及非曲霉过敏原在内的35种真菌过敏原进行临床和血清学评估。研究发现，烟曲霉致敏与慢阻肺急性加重有关。无监督聚类分析揭示了2个“真菌致敏”组：第1组特点是曲霉菌属致敏和急性加重增多，肺功能较差，预后较差，其中多重致敏的患者结局更差；第2组以枝孢菌属致敏为特征，症状更明显。该研究还发现大量患者仅对重组烟曲霉过敏原而不是天然过敏原表现出致敏反应，网络拓扑数据分析进一步确定了重组曲霉敏感性慢阻肺患者是具备频繁加重特征的一个亚组，在仅对天然曲霉过敏原进行评估时这个亚组容易被忽视。这提示临床上应考虑使用重组曲霉菌过敏原筛查慢阻肺患者，有助于早期识别高风险慢阻肺表型并予以监测和干预。根据慢阻肺严重程度对患者进行风险分层在临床上具有重要意义，并构成了治疗建议的基础。GOLD 2023将ABCD评估工具修订为ABE评估工具，American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine最新发表的文章从ABE分类角度考察了AB组患者中过去1年有1次急性加重（A1、B1）和无急性加重（A0、B0）对于临床结局的影响［20］。在这项全国性前瞻性队列研究中，45 350例符合条件的慢阻肺患者随访1年，其中A0组25%、A1组4%、B0组44%、B1组10%和E组17%。结果发现，中度加重、全因住院、呼吸系统疾病导致的住院以及全因和呼吸系统病死率均按GOLD A0-A1-B0-B1-E分组逐级增加，除了中度加重（A1高于B0）。B1组未来急性加重风险、全因住院风险和因呼吸系统疾病住院风险都显著高于B0组，但全因或呼吸系统病死率无显著差异。B1组的加重率为0.6次/患者年，而B0组为0.2次/患者年（发生率比为2.55；95%CI：2.36~2.76）。A1组与A0组结果相似。该研究通过对过去1年中有1次或没有加重对GOLD A和B患者进行分层提供了关于未来风险的宝贵信息，可能会影响慢阻肺的预防策略和治疗建议。四、治疗
在过去近2年的时间中，针对慢阻肺的吸入药物治疗未见重磅研究结果问世，但在靶向炎症介质的治疗、合并糖尿病患者的降糖治疗、非药物治疗、环境干预等方面均有令人耳目一新的发现。慢阻肺在临床和病理生理上与哮喘有相当大的重叠，但对哮喘和2型炎症介导的嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）炎症有效的靶向生物疗法对慢阻肺的疗效尚不明确。度普利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，可阻断2型炎症的关键驱动因子白细胞介素（IL）-4和IL-13的共享受体成分，降低2型炎症的病理性反应［21］。在发表于《The New England Journal of Medicine》的一项3期、双盲、随机试验中［22］，血EOS≥300个/μl且用标准三联治疗仍有加重风险的慢阻肺患者被随机分配接受每2周皮下注射1次度普利尤单抗300 mg或安慰剂，随访52周，度普利尤单抗组中重度加重的年发生率显著低于安慰剂组（0.78 vs. 1.10次/年，OR值为0.70）。从基线到第12周，度普利尤单抗组吸入支气管舒张剂前FEV1显著高于安慰剂组（最小二乘平均差异为83 ml），这一差异持续到第52周。在第52周，度普利尤单抗组的圣乔治问卷（St. George′s respiratory questionnaire，SGRQ）评分、慢阻肺患者呼吸系统症状的评估（evaluating respiratory symptoms in COPD）分数均显著高于安慰剂组。该研究证实，对于血EOS升高表明患有2型炎症的慢阻肺患者，接受度普利尤单抗治疗可减少急性加重、改善肺功能和生活质量，降低呼吸系统症状的严重程度。阿斯替戈利是另一种靶向炎症轴的单克隆抗体，针对IL-33和其受体白细胞介素1受体样蛋白1（IL-1receptor-like1，ST2）发挥抗炎作用，同样可有效治疗哮喘，但尚不清楚其治疗慢阻肺的效果。在一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的2A期试验中［23］，中度至极重度慢阻肺患者按1∶1被随机分配到每4周接受皮下注射阿斯替戈利单抗490 mg或皮下注射安慰剂，共44周。结果表明，与安慰剂相比，阿司替戈利单抗改善了慢阻肺患者健康状况，显著降低了SGRQ-C评分，但并未显著降低急性加重率。这提示需要新的试验探索抗ST2对慢阻肺的疗效，特别是对急性加重的影响。2型糖尿病的患者的慢阻肺发病率和病死率更高。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂是常用的新型抗高血糖药物，同时具备对心血管的有利作用。研究者基于3个初始用药的大型人群队列分析了抗高血糖药物对慢阻肺急性加重风险的减低作用［24］。结果显示，与磺脲类药物相比，GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂与慢阻肺合并2型糖尿病患者严重急性加重的风险降低显著相关（分别降低30%、38%）。该结果支持开展进一步的研究验证抗高血糖药物作为合并2型糖尿病的慢阻肺患者的治疗选择。低氧血症和慢性呼吸困难在慢阻肺患者中很常见，但近期未发现新的治疗方法。此前有研究表明阿片类药物可能有助于缓解严重的呼吸困难［25］，但缺乏关于其功效和剂量的证据。为此，研究者在澳大利亚开展了多中心、双盲、安慰剂对照随机临床试验［26］，纳入改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷（mMRc）评分为3~4分的慢阻肺患者。在第1周，受试者以1∶1∶1的比例随机分配至口服缓释吗啡8、16 mg/d或安慰剂组。在第2周和第3周开始时，每组受试者在第1周剂量基础上按1∶1随机分配到添加8 mg/d缓释吗啡或添加安慰剂组。结果显示，1周后各剂量吗啡组最严重呼吸困难程度的变化、第3周各剂量吗啡组的平均每日步数变化都与安慰剂组无显著差异。这些发现不支持使用这些剂量的缓释吗啡来缓解呼吸困难。此外，由于中度低氧血症的最佳治疗方法尚不确定，一项系统综述和荟萃分析［27］探索了长期氧疗对这个患者群的效果。分析发现，对合并中度日间低氧血症或孤立性夜间低氧饱和度或两者兼有的慢阻肺患者，家庭长期氧疗或夜间供氧对降低3年病死率的作用很小或不存在，因此不支持在中度低氧血症慢阻肺患者群体中广泛使用家庭吸氧。除目前指南规定的几种非药物治疗方法外，新的研究发现环境改善也可能成为慢阻肺的治疗方式之一。由于室内颗粒物与更严重的慢阻肺结局有关，研究者开展了一项盲法随机对照试验探索减少室内污染物能否改善慢阻肺结局［28］。该试验纳入了116例已戒烟的中至重度慢阻肺患者，随机分配活性过滤器或假过滤器的便携式高效微粒空气净化器，随访6个月。意向治疗分析纳入所有受试者，符合方案分析纳入空气净化器使用率超过80%的依从性受试者。意向治疗分析发现，SGRQ总分无显著差异，但活性过滤器组SGRQ症状亚量表评分和呼吸症状（呼吸困难、咳嗽和痰量表）改善程度更大，中度加重率（IRR值为0.3）和缓解药物使用率（IRR值为0.54）显著更低。符合方案分析发现，活性过滤器组与假过滤器组SGRQ总分和中度加重风险、症状评分以及6 min步行距离之间存在显著的统计学差异，并且患者待在室内的时间越长，治疗效果越好。这是首次在慢阻肺前吸烟者中进行的环境干预研究，显示了便携式高效微粒空气净化器的潜在健康益处，依从性高并在室内度过更长时间的人获益更明显。五、总结
2022年以来，慢阻肺的危险因素、筛查与诊断、表型与评估、药物与非药物治疗领域都有一些新的研究进展。人们发现生命早期危险因素、不同的肺功能终生演变轨迹对中年以后慢阻肺发病和临床表型有长期影响。人工智能的发展推进了慢阻肺遗传信号识别工具的革新并改善了患病风险及结局预测能力。气道黏液栓、真菌致敏性等方面的研究为探索疾病表型提供了新的维度，进一步凸显了慢阻肺的异质性。大型临床试验证实了靶向2型炎症介质IL-4和IL-13的度普利尤单抗治疗慢阻肺的有效性。此外，以前中重度患者是慢阻肺研究领域的重点人群，近来的研究更多关注到非频繁急性加重人群的疾病分层、中度低氧血症患者的治疗等，更加重视个体化诊疗。期待未来有更多、更深入的研究促进慢阻肺的精准分层和治疗。参考文献（略）
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