选自：中华妇产科杂志2023年3月第58卷第3期
作者：齐琦1 张晓平2 马晓欣1
1 中国医科大学附属盛京医院妇产科，沈阳 110004
2 中国医科大学附属盛京医院检验科，沈阳 110004通信作者：马晓欣， Email：maxiaoxin666@163.com基金项目：国家自然科学基金（81872123）摘要
子宫腺肌病为妇科常见病，月经量增多、继发性痛经及不孕是患者主要的临床表现，其严重影响患者全生命周期的生命质量及身心健康。子宫腺肌病具有慢性进展性疾病的基本特征和慢病管理的迫切需求。因此，对子宫腺肌病进行分级预防意义重大。一级预防即通过减少或消除高危因素，阻断或延缓子宫腺肌病发生；二级预防即是对子宫腺肌病的“早发现、早诊断、早治疗”，避免或延缓子宫腺肌病进展；三级预防即子宫腺肌病的长期管理，预防复发。通过分级预防策略能够提高对子宫腺肌病的综合防治水平，维护女性生殖健康。
子宫腺肌病是指子宫内膜腺体、间质侵入子宫肌层后造成的局限性或弥漫性病变，主要表现为痛经、月经过多和不孕，严重影响患者的身心健康［1］。据国外研究报道，子宫腺肌病的整体发病率为0.79%，36~55岁为子宫腺肌病的高发期，其中41~45岁年龄段达到高峰，年患病率达1.54%［2］，手术治疗尤其是子宫切除术仍然是目前主要的治疗方法［3］。子宫腺肌病发病早期可无明显症状，痛经及月经过多等症状可呈慢性进展，其病因尚不清晰，受多种因素影响，符合慢性进展性疾病发病隐匿、病因复杂等大部分的特征［4］。因此，基于慢病的管理理念，子宫腺肌病同样可以采用分级预防的理念［5］，将防治窗口提前，减少其对女性健康及生命质量造成的影响。
01
子宫腺肌病的三级预防概念
一级预防又称病因预防，是在子宫腺肌病尚未发生时针对病因或危险因素采取措施，避免或减少有害暴露，增强个体对抗有害暴露的能力，预防或推迟子宫腺肌病的发生。
二级预防的目标是避免或延缓子宫腺肌病进展，其核心为“三早”，即早发现、早诊断、早治疗。在子宫腺肌病发病早期，症状和体征尚未表现或难以察觉，通过及早发现并诊断，及时给予适当的治疗，使子宫腺肌病有更大的机会被治愈；或者，如果子宫腺肌病无法被治愈，通过治疗阻止或至少延缓子宫腺肌病的发展进程。
三级预防又称临床预防，目标是通过对子宫腺肌病的长期管理，实现子宫腺肌病的病情控制，避免子宫切除等毁损性操作，并预防子宫腺肌病复发。
02
子宫腺肌病的一级预防
1. 子宫腺肌病的发病机制及高危因素：迄今为止，子宫腺肌病的发病机制和起源尚未确定，“组织损伤与修复（TIAR）”“经血逆流成体干细胞异位分化理论”以及“苗勒管残留组织化生理论”是目前主流和重要的发病机制假说［6］。其中TIAR可能发挥主要作用。子宫内膜-肌层结合带（junctional zone）的损伤能诱导子宫内膜组织环氧合酶2等分子表达上调，介导雌激素的生成，而局部高雌激素状态又可导致缩宫素及其受体表达增加，从而使子宫机械性活动增加，子宫及结合带蠕动增强，进而加重子宫及结合带的损伤，功能层的子宫内膜向内凹陷，高雌激素环境促进子宫内膜组织存活、增生并逐渐向子宫肌层侵入，最终导致子宫腺肌病的形成［7］。雌激素在TIAR中起到重要作用，能够促进TIAR的恶性循环。“经血逆流成体干细胞异位分化理论”是指具有活性的干细胞经输卵管逆流至盆腔，直接由子宫浆膜面种植迁入子宫肌层外层，形成子宫腺肌病［6］。此外，子宫后壁浆膜在解剖学上容易与深部子宫内膜异位病灶接触，异位病灶也可侵犯子宫浆膜和子宫肌层外层，从而形成子宫腺肌病［8］。“苗勒管残留组织化生理论”认为子宫腺肌病是异位的胚胎苗勒管残留物或成体干细胞上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition）的结果［9］。
研究表明，多次妊娠、分娩或流产、宫腔操作等会导致子宫内膜和子宫浅肌层损伤，增加子宫腺肌病的发生风险。此外，月经周期短（≤24 d）、初潮早（≤10岁）、体重指数升高及他莫昔芬服用史也是子宫腺肌病发生、发展的常见危险因素［10］。文献报道，生殖道梗阻、子宫手术史及子宫腺肌病病灶切除术等医源性因素均与子宫腺肌病的发生、发展密切相关，临床上应予以重视［11］。
2. 子宫腺肌病的一级预防策略：鉴于TIAR是子宫腺肌病的重要发病机制之一，子宫内膜损伤是子宫腺肌病发生、发展的重要危险因素，因此避免不必要的刮宫及其他宫腔操作在子宫腺肌病的一级预防中十分重要。女性在不同生理阶段选择安全有效的避孕方式能降低人工流产率，减少宫腔操作风险，同时能预防妇科疾病［12］。对于子宫内膜增生或息肉等内膜病变，使用药物治疗逆转子宫内膜病变，预防子宫内膜息肉复发［13］，能够减少宫腔操作的次数，降低对子宫内膜-肌层结合带的损伤，达到预防子宫腺肌病的目的。异常子宫出血是临床常见病，快速止血、调节月经周期、预防复发能有效避免多次刮宫对子宫内膜造成的损伤［14］。
研究表明，深部子宫内膜异位病灶同样可以引起子宫腺肌病的发生，因此，当发生子宫内膜异位症时，及时应用复方口服避孕药（COC）或地诺孕素等药物进行长期管理，既可有效管理子宫内膜异位症，又可以防止子宫内膜异位症进展侵袭子宫肌层［15］。经血逆流机制在子宫腺肌病的发生、发展中发挥重要作用，因此，阻止或减少经血逆流可以起到预防子宫腺肌病的作用。对于暂时无生育要求的患者，可考虑应用COC、左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）来减少月经量及缓解痛经［16］，使其有效地应用于子宫腺肌病的一级预防中。
雌激素在TIAR中起到重要作用，并且能够促进TIAR的恶性循环，所以，改善子宫局部的高雌激素状态或孕激素抵抗状态不仅可以预防子宫腺肌病发生，还可以延缓其进展。从饮食、运动等方面控制肥胖，既能减少体内的胆固醇转化为雌激素，又能在一定程度上降低早初潮的风险，进而达到在疾病前端对子宫腺肌病进行预防的作用。
文献报道，不同分型的子宫腺肌病常有不同的发病机制和临床表现［17］。TIAR是内生型子宫腺肌病的主要发病机制，且该分型的患者年龄相对偏大，通常有人工流产史、生育史或宫腔手术史，月经过多的发生率更高。而外生型子宫腺肌病主要是通过子宫内膜经浆膜面侵入子宫肌层，该分型患者超过90%合并子宫内膜异位症，特别是深部浸润型子宫内膜异位症（DIE），且年龄偏小，原发性不孕症发生率更高。了解不同分型子宫腺肌病的不同发病机制及临床表现，将更有助于了解子宫腺肌病的病因，从而在疾病早期发现子宫腺肌病，使子宫腺肌病的防治更加有针对性。
03
子宫腺肌病的二级预防
Levgur等［18］根据病灶在子宫肌层浸润的深度将子宫腺肌病分为3个级别：浅层病灶（病灶累及肌层<40%）、中层病灶（40%~80%）、深层病灶（>80%）。该研究发现，子宫肌层浸润的深度与月经过多密切相关，其中36.8%的深层病灶患者和13.3%的中层病灶患者出现月经过多，而浅层病灶患者通常不伴有月经量的改变。同时，该研究发现，痛经程度与子宫腺肌病病灶数量及浸润深度相关，痛经出现在77.8%的深部病灶患者及12.5%的中层病灶患者中，而浅层病灶患者常不伴有痛经；并且与无痛经症状的子宫腺肌病患者相比，有痛经症状者子宫腺肌病病灶数量显著增加。综上所述，由于一旦出现月经过多或痛经等症状时，可能同时伴随着病灶数量或浸润深度的增加，因此应该提高对无症状型子宫腺肌病的重视。
“早发现、早诊断、早治疗”是子宫腺肌病二级预防的核心。而早发现，更是子宫腺肌病二级预防的重点。子宫腺肌病患者多伴有月经量异常、痛经及不孕症状，少数患者可伴有直肠或膀胱刺激症状，大多数患者术前发现血清癌相关抗原125（CA125）水平升高［19］，且研究表明，子宫体积、痛经、膀胱刺激症状、合并子宫内膜异位症是血清CA125水平升高的独立因素［20］。超声检查提示85.6%的子宫腺肌病患者伴有子宫肌层回声不均匀［19］。并且有研究表明，经阴道超声检查（TVS）诊断子宫腺肌病的敏感度和特异度高于腹部超声检查［21］。因此，对于临床疑似子宫腺肌病的患者，TVS可以作为超声辅助检查的首选手段。文献报道，子宫肌瘤合并子宫腺肌病患者外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）及血红蛋白（Hb）含量与单纯子宫肌瘤患者相比有明显差异，且NLR、Hb是子宫肌瘤合并子宫腺肌病发生的危险因素，可作为子宫肌瘤合并子宫腺肌病早期筛查和诊断的参考指标［22］。同时，子宫腺肌病患者在子宫出血期和非出血期均存在着血液高凝倾向，其高凝倾向可能与子宫体积增大、CA125水平升高、贫血相关，因此，有望通过检测凝血指标的异常早期诊断子宫腺肌病［23］。如果患者表现为渐进性严重痛经、超声或MRI检查发现子宫肌壁间的孤立囊肿（直径>10 mm），则应注意囊性子宫腺肌病的发生［24］。
子宫腺肌病二级预防的目的是控制症状，避免和延缓疾病进展，而缓解痛经、减少月经量和促进生育是子宫腺肌病的主要治疗目标。药物保守治疗是子宫腺肌病二级预防的基石。我国2020年发布的《子宫腺肌病诊治中国专家共识》［1］指出，目前可用于子宫腺肌病治疗的药物主要有非甾体类抗炎药、COC、口服孕激素类药物、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）及LNG-IUS。但是，子宫腺肌病药物保守治疗的效果具有暂时性，停药后症状有复发的可能，因此，需要长期使用以维持其疗效。同时，临床上应注意药物治疗的副作用及风险，用药前应当充分向患者知情告知。此外，应根据患者的年龄、症状严重程度及生育要求合理地选择药物保守治疗的方式，需个体化与规范化结合、长期疗效与不良反应兼顾。当子宫腺肌病患者伴有月经过多、经期延长等症状时，如有生育要求，则推荐指导试孕，同时配合缓解症状的药物治疗；如无生育要求，则可选择止血药、COC、LNG-IUS、高效孕激素、GnRH-a或中药治疗。当药物治疗无效时，可选择介入治疗或手术治疗。目前，子宫腺肌病的介入治疗方法主要包括子宫动脉栓塞术和热消融技术。文献报道，子宫动脉栓塞术治疗子宫腺肌病具有显著疗效，可有效改善月经，减少月经量，并可缩小子宫体积，可为育龄期子宫腺肌病患者提供妊娠机会［25］，但应严格把握子宫动脉栓塞术的适应证和禁忌证、术后疗效评估以及并发症的管理［26］。聚焦超声消融手术（FUAS）可安全有效治疗内在型子宫腺肌病［27］。对于无再生育要求的内在型子宫腺肌病患者，FUAS可以更好地缓解痛经及月经过多的症状，且不增加不可控制的不良反应［27］。腹腔镜手术与开腹手术相比，具有切口小、术后恢复快及住院时间短等优势，但同时腹腔镜在子宫腺肌病手术中由于缝合困难，无触感，应用电设备，增加了切口愈合不良及子宫腺肌病病灶残留等的风险，故腹腔镜下子宫腺肌病保守手术目前更推荐用于局灶性子宫腺肌病，对于弥漫性子宫腺肌病，推荐开腹手术或腹腔镜辅助小切口开腹手术［28］。同子宫内膜异位症一样，子宫腺肌病患者也需要长期管理甚至终身管理。
04
子宫腺肌病的三级预防
子宫腺肌病三级预防的目的是子宫腺肌病的长期管理，预防子宫腺肌病复发。对于非手术治疗的患者，长期的药物治疗能有效控制子宫腺肌病加重，避免子宫切除等毁损性后果。1项长达5年的前瞻性研究表明，应用LNG-IUS治疗子宫腺肌病患者的疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、言语评定量表评分、月经失血图（PBAC）评分、Hb、子宫体积和血清CA125水平均有显著改善［29］。文献报道，应用地诺孕素治疗子宫腺肌病可明显改善患者月经过多及痛经症状，同时，低雌激素相关症状发生率低，长期口服可耐受，可用于子宫腺肌病的长期管理。但对于子宫腺肌病子宫体积显著增大、伴月经量明显增多的患者使用地诺孕素应慎重［30］。文献报道，与接受腹腔镜子宫腺肌病病灶切除术患者相比，接受FUAS治疗的患者术后妊娠率和自然受孕率明显升高；同时，在FUAS治疗者中，弥漫性子宫腺肌病患者的术后妊娠率显著低于局灶性子宫腺肌病患者［31］。1项前瞻性研究对子宫腺肌病患者予FUAS治疗，治疗后1 d、1个月和3个月分别给予GnRH-a连续给药，在注射GnRH-a 3个周期后2~4周，用超声或MRI测量子宫大小，当子宫长度<9 cm时，放置LNS-IUS维持治疗；应用FUAS、GnRH-a和LNS-IUS长期联合治疗后重度子宫腺肌病患者的痛经和月经过多症状明显缓解，子宫体积缩小，同时，血清CA125水平降至正常水平，联合治疗可用于子宫腺肌病的长期治疗［32］。
由于子宫腺肌病病灶呈浸润性生长，手术难以完全剔除深部病灶［33］，而局灶的子宫腺肌病病灶与正常的子宫肌层组织也分界不清，因此病灶难以切净。同时，体内持续的高雌激素刺激及孕激素抵抗状态也可能促进子宫腺肌病持续发展或者重新激活病灶［34］。研究表明，子宫腺肌病保守手术后1年内的复发率为2.8%~14.0%，术后2年内的复发率为14.3%~49.0%［35］。文献报道，术前痛经VAS 评分高（≥7分）、子宫体积大（≥200 cm3）会增加术后复发风险［36］。因此，保守手术后的长期管理对于预防子宫腺肌病复发至关重要。
子宫腺肌病保守手术后的长期药物管理应根据患者的年龄、生育要求、临床症状及子宫腺肌病病灶的特点综合考虑。研究表明，术后GnRH-a治疗可为子宫切口提供愈合期，其可阻断月经血流入子宫肌层的手术切口部位，同时可以改善病变的免疫微环境，导致残留的微小病灶萎缩［37］。LNG-IUS在宫腔局部缓慢释放左炔诺孕酮，对子宫内膜有直接的孕酮样作用，促使子宫内膜蜕膜化和萎缩，能够缓解痛经、减少月经量［38］。术后应用GnRH-a和LNG-IUS可显著减少复发，延长子宫腺肌病的无复发间期［39］。对于近期无生育要求但伴有痛经和（或）月经过多等症状的青春期患者，建议手术切除病灶后辅以COC或考虑使用LNG-IUS，而对于年轻尚未生育且子宫体积较大或者合并DIE者，建议使用GnRH-a配合反向添加治疗作为长期治疗方案直到患者有生育要求［40］。对于育龄期患者，保守手术后可直接给予GnRH-a治疗6个月，如患者有生育要求且为子宫腺肌瘤等局灶性子宫腺肌病，停药后可直接体外受精（IVF）治疗或自然妊娠；如患者有生育要求且为弥漫性子宫腺肌病，建议在GnRH-a治疗后即放置LNG-IUS或使用COC，然后在术后1年以上取出LNG-IUS或停用COC后直接IVF或自然妊娠。如患者无生育要求，则建议在GnRH-a停药后放置LNG-IUS或使用COC，以获得子宫腺肌病的长期治疗［33］。
鉴于子宫腺肌病具有慢病的基本特征，其必然趋向于长期化、人群化、互动化和网络化的管理模式，术后随访管理在判断子宫腺肌病治疗效果及预防复发中具有十分重要的意义。一般而言，子宫腺肌病病灶切除手术及非手术的病灶切除技术治疗后的3个月内，建议每月门诊复查，以了解患者的恢复情况、用药效果及不良反应。对于放置LNG-IUS的患者，则应在放置LNG-IUS第1个月门诊复查以了解LNG-IUS的宫内位置。之后，可分别在术后6个月及术后12个月进行随访。术后1年以后，则可考虑每年随访以获得长期管理，巩固治疗效果［40］。随访的重点在于子宫腺肌病症状控制情况、生命质量、药物的副作用以及生育的指导，应将妇科检查、盆腔超声、CA125及血常规等检查作为子宫腺肌病的常规随访内容。对于应用GnRH-a治疗的患者，由于应用GnRH-a造成的低雌激素状态会引起关节疼痛及骨质疏松，因此，对于连续使用GnRH-a 6个月以上的患者，应注意监测骨密度。同时研究表明，对于接受GnRH-a治疗的子宫腺肌病患者，进行快走锻炼能够改善GnRH-a相关的骨质丢失，减少不良反应的发生［41］。
总之，TIAR、经血逆流、深部子宫内膜异位病灶浸润及苗勒管残留组织化生可能是子宫腺肌病的主要发病机制，子宫内膜损伤和雌激素过度暴露是子宫腺肌病发生、发展的常见危险因素，通过减少子宫腺肌病发病的高危因素，阻断或延迟子宫腺肌病的发生是子宫腺肌病一级预防的主要内容。同时，子宫腺肌病的二级预防，即早发现、早诊断、早治疗，并根据患者的年龄、症状严重程度和生育要求个体化和规范化相结合地选择治疗方案，能够有效地控制症状，避免和延缓子宫腺肌病进展。同子宫内膜异位症一样，子宫腺肌病患者也需要长期管理甚至终身管理，对子宫腺肌病进行三级预防，从而预防子宫腺肌病复发并改善患者的生命质量。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突参考文献：略本文编辑：沈平虎点击“阅读原文”查看全文
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