胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、疗效及预后极差的恶性肿瘤。国家癌症中心在 Journal of the National Cancer Center 上发布了 2022 年我国恶性肿瘤疾病负担情况。其中，胰腺癌的发病率已上升至第 10 位，而死亡率则上升至第六位[1]，预计在以后的几年中，胰腺癌的死亡率还会继续增加。胰腺癌的早期诊断较困难，发现时多为晚期，且有手术机会的患者仅占 15%～20%[2]，术后也容易发生转移。美国癌症协会 2023 年公布的数据中，胰腺癌的 5 年生存率从 20 年前的 4% 上升到 12%。
01胰腺癌为何获「 癌王 」称号？与其他癌种相比，胰腺癌具有独特的肿瘤微环境（TME）。一方面，胰腺癌具有丰富的间质细胞和细胞外基质，但由于缺乏血管化，肿瘤内持续严重低氧，低氧微环境对胰腺癌的生物学行为或恶性表型影响广泛，包括肿瘤干细胞、侵袭转移和病理性血管生成等，对胰腺癌的发生和治疗后耐药具有协同作用，使得化疗药物难以抵达肿瘤部位。另一方面，胰腺肿瘤细胞可以促进周围基质细胞和免疫抑制细胞的激活，并通过分泌多种细胞因子和趋化因子使该类免疫细胞聚集到肿瘤部位，形成纤维性屏障结构和免疫抑制性微环境，使免疫治疗的疗效受限。故胰腺癌由于缺乏血供微环境和具有抑制性免疫微环境，被称为「 冷肿瘤 」，免疫治疗难以发挥疗效。近几十年来，分子靶向治疗的研究在多种肿瘤中开展得如火如荼，但在胰腺癌中结果不太乐观，许多靶向药的研究未能证实其疗效优于化疗。目前，更多的基因突变和异常信号通路的活化被广泛研究，使少数胰腺癌患者可从基于肿瘤生物标志物的分子靶向治疗中获益，本文将从分子靶向治疗方面详细介绍指南推荐药物。02哪些情况下适用靶向、免疫治疗？[5,6]CSCO 和 NCCN 指南中推荐的化疗方案多为以吉西他滨为基础、以氟尿嘧啶为基础、吉西他滨+氟尿嘧啶联合方案以及一些靶向、免疫药物。其中 2024 版的 CSCO 胰腺癌指南中免疫和靶向药物部分没有更新，具体用药仍可参照 2022 年 CSCO 胰腺癌指南推荐方案。01
存在 BRCA1/2、PALB2 突变（占 5%～7%）
2022 版 CSCO 胰腺癌指南建议体能状态良好的转移性胰腺癌患者，一线含铂化疗 16 周后无进展且存在 BRCA1/2 胚系突变的，可使用奥拉帕利进行维持治疗（I 级推荐，1A 类）。表 1：转移性胰腺癌一线治疗（2022 CSCO）2024 版 NCCN 胰腺癌指南推荐接受 4-6 个月化疗后治疗有效的转移性胰腺癌患者可考虑奥拉帕利（BRCA1/2 胚系突变）维持治疗。
II 期单臂临床试验 (NCT03140670) 评估了卢卡帕利（Rucaparib）作为维持疗法用于携带 BRCA1/2 或 PALB2 基因体系或胚系致病性突变的晚期胰腺癌的疗效。研究结果显示，6 个月无进展生存（PFS）率为 59.5%，12 个月 PFS 率为 54.8%，中位 PFS 为 13.1 个月，中位总生存期（OS）为 23.5 个月；36 例可测量疾病患者的客观缓解率（ORR）为 41.7%。数据显示，卢卡帕利对于铂敏感、携带致病性变异 BRCA1/2 或 PALB2 的晚期胰腺癌患者是一种安全、有效的维持治疗选择。2024 版的 NCCN 指南中把芦卡帕利列入转移性胰腺癌维持治疗的有效方案。02
微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）
ESMO 指南推荐帕博利珠单抗可作为二线或后线治疗方案使用，不作为一线推荐主要是受限于欧洲药品管理局（EMA）尚未批准帕博利珠单抗的不限癌种适应证[4]。CSCO 和 NCCN 胰腺癌指南中也均推荐存在 MSI-H/dMMR 的转移性或局晚患者二线及以上应用。表 2：转移性胰腺癌二线及以上治疗（2022 CSCO）03
NTRK 基因融合
NCCN 指南推荐拉罗替尼或恩曲替尼用于伴有 NTRK 基因融合的转移性胰腺癌的一线治疗，现在这两种备受瞩目的「 广谱抗癌药 」在我国均已上市。04
KRAS 基因突变
KRAS 是所有癌症中突变率最高的基因之一，在胰腺癌中超过 90% 的患者存在 KRAS 突变。KRAS 突变通过调控 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 信号通路的活化，最终导致细胞生长增殖失控。针对 KRAS G12C、G12D 等的靶向药物正在研究中。一项 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验评估了索托拉西布（Sotorasib）在晚期 KRAS G12C 突变胰腺癌患者中的安全性和有效性，该研究提示索托拉西布单药疗法在 KRAS G12C 突变的晚期胰腺癌患者中具有良好抗癌活性及安全性，但仍需更大样本量队列研究进一步验证。CSCO 指南也推荐进行 KRAS 基因检测。表 3：胰腺癌病理诊断（2022 CSCO）05
BRAF V600E 基因突变
达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案也被 2024 年 NCCN 指南纳入针对 BRAF V600E 突变阳性的转移性胰腺癌患者的一线治疗。
