遗传性视网膜变性疾病是一类严重的不可逆致盲疾病，其中，CRB1基因突变是最常见的病因之一，在我国约有10万名患者，全球约有100万名患者，这些患者目前处于几乎无药可医的状态。
这一令人绝望的现状或将被改写！中山大学中山眼科中心等科研单位经过近10年的科研攻关，在研究这一疾病的发病机制上取得重大突破，并于3月16日举行新闻发布会。该研究成果刊登在3月14日正式刊发的纸质版顶级医学杂志Cell（《细胞》）杂志上。
这一研究成果将对遗传性视网膜变性疾病的治疗产生巨大的影响，并颠覆了传统上认为人类眼内无菌的认知，将改写眼科学教科书。
100万人在无奈中进入黑暗
先天性黑矇和视网膜色素变性是遗传性视网膜变性疾病中较为常见的两种疾病。前者是一出生就发病，一岁内基本失明；后者可到成年后才发病，从视力模糊到失明会经历10-20年的时间。
“这两种疾病在临床中诊断并不难，但难在没有治疗手段。”研究团队负责人之一魏来教授介绍，遗传性视网膜变性与250多个相关基因有关，其中之一就是CRB1。在全球范围内，10%~15%的先天性黑矇以及4%的视网膜色素变性均归因于CRB1突变。因为无药，患者多在无奈的等待中进入黑暗。
一个意外发现引发的研究
“我们的研究是由一个意外发现引发的。”魏来教授介绍，此前一名学生在研究时意外发现将患有遗传性视网膜变性的实验小鼠放在无菌环境中，它们的眼底病变竟然消失了。
细菌到底在遗传性视网膜变性疾病中扮演怎样的角色？这些细菌是从口腔，还是肠道进入人体的？如果是肠道进入人体的，它们又是如何突破肠黏膜屏障、眼部血视网膜屏障这两道“关卡”的？这个“意外”意义重大，让研究者们脑洞大开。
在传统的认知中，甚至在眼科学教科书中，眼内是无菌的。其实早在2021年，中山大学中山眼科中心就在研究中发现眼内是可以“有菌”的，并在此后的研究中用染色的方法让视网膜病灶处的细菌“现身”，甚至肉眼可见，颠覆了传统认知。并发现有7种细菌现身于视网膜变性区域，其中多达5种是已知的肠道细菌。
“两道门”失守
研究中，他们发现CRB1是一种跨膜蛋白，是细胞间粘附连接复合体中重要的功能蛋白，通俗的说可以让细胞与细胞“手拉手”紧密相连，形成屏障作用。
如果Crb1基因发生移码突变，这种粘附连接作用就失效了。如果表达在肠道上，就表现为肠道屏障结构破坏，促使肠腔内细菌进入血液循环。同时，如果表达在眼部，就表现为视网膜色素上皮细胞间的连接复合体功能缺失，致使外周血内的少量细菌同样可以经过血视网膜外屏障的破坏处进入视网膜组织内部，造成炎症和视网膜损伤。
CRB1基因突变导致肠道屏障和眼部血视网膜屏障“两道门”失守，肠道微生物乘虚而入，入侵到视网膜，从而诱发视网膜炎症和色素变性样损伤。
为治疗趟出两条路
明白了发病机制，下一步就是治疗。
一种思路是歼灭敌人、杀死细菌。研究人员“重用抗生素”，将很强的4联抗生素用在实验小鼠身上，杀死了80%的细菌，有效减轻了小鼠的视网膜损伤、避免进一步的变性。
另一种思路是修复城门，恢复屏障功能。研究人员在下消化道重新引入功能性Crb1表达后，肠道屏障的受损部分得到了修复，细菌入侵得少了，眼底症状也随之明显减轻。“和眼部血视网膜屏障相比，肠道屏障更为重要，这是细菌从体外进入体内的第一道屏障。”
魏来介绍，这一研究成果开辟了CRB1相关遗传性致盲眼病与肠道微生物相关的全新研究方向，给CRB1相关遗传性致盲眼病的治疗带来了新曙光，并可能对更广泛的眼部疾病产生影响。“但这只是研究，距离临床实践仍有很长的路要走。不建议遗传性视网膜疾病患者盲目使用抗生素治疗。”
聚光成塔的人才引进与培养机制
研究团队另一位负责人张峰研究员接受羊城晚报采访时介绍了跨学科合作在这次研究中发挥的重要作用。“看上去只是在研究眼病，但其实关系到血管生物学、神经生物学、免疫生物学、干细胞生物学等等。正是团队成员不同的知识背景，可以让大家取长补短、拓宽思路，多学科合作发挥协同优势。”
中山大学中山眼科中心主任、医院院长林浩添教授介绍，此次创新成果的突破，是魏来、张峰教授等团队大批科研人员精诚合作、辛勤耕耘结出的硕果，也是中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室在高层次人才创新机制以及眼科领军人才自主培养体系上的独特优势和卓越成效的最好体现。
本论文是中山大学中山眼科中心在Cell杂志上的首篇论文，中山大学中山眼科中心、眼病防治全国重点实验室为论文第一作者单位和通讯作者单位，中山大学中山眼科中心博士研究生彭善珍、李晔、梁桥星、曾磊，硕士研究生宋宛莹，以及副研究员李竞婧为共同第一作者，魏来教授、张峰教授、Richard Lee教授、魏泓教授为论文的共同通讯作者。
文 | 记者 陈辉 通讯员 邰梦云 唐艳丽
