译者：王菁，南京医科大学口腔医学院2023级硕士研究生（导师：于金华教授）
文章发表于：Bioceramics in Endodontics: Updates and Future Perspectives. Bioengineering 2023, 10, 354.
4. 在牙体牙髓病学中的临床应用
4.3 活髓治疗术（VPT）
活髓牙露髓的治疗策略已转向保守和微创治疗，这与近年来生物活性材料的发展密切相关。VPT包括盖髓术和活髓切断术，是在牙齿缺损、龋坏或修复后保持牙髓活性和功能的方法。盖髓材料的选择是成功的关键之一，而MTA是一种常用且被广泛研究的材料。美国牙髓病学协会(AAE)推荐在VPT中使用CSCs，其临床应用一直取得成功。4.3.1 盖髓术
盖髓术是指在靠近牙髓处的牙本质表面或暴露的牙髓上覆盖修复材料的方法，以保护牙髓，消除病变。根据材料是否与牙髓组织直接接触，可将盖髓术分为直接盖髓术(DPC)和间接盖髓术(IPC)(图7)。MTA在DPC中的应用一直是研究热点。MTA用于DPC可以获得预料中的临床效果，并且在维持牙髓的长期活力方面比氢氧化钙更优秀。
图7. 盖髓术操作步骤。( A-C )间接盖髓术。( A )靠近髓腔的龋坏或牙体缺损。( B )生物陶瓷材料间接盖髓。( C )冠部充填。( D-F )直接盖髓术。( D )与髓腔接触的龋坏或牙体缺损。( E ) 生物陶瓷材料直接盖髓。( f )冠部充填。
其他生物陶瓷材料也已被报道用于盖髓。Bio Aggregate在体外具有良好细胞相容性，是MTA的可能替代品。BC Putty也具有与MTA相似的生物相容性，可诱导形成修复性牙本质。Biodentine和MTA在体外实验中取得了令人满意的结果，表现出轻微的炎症反应和明显的修复性牙本质。在一项临床研究中，Biodentine的牙本质桥形成厚度高于CEM和MTA，但表现出更严重的牙髓炎症。与Dycal(一种以氢氧化钙为主的产品)相比，Biodentine作为DPC糊剂具有更好的临床和组织学表现，表现为术后疼痛和敏感性降低，牙本质桥形成更厚，牙髓炎症更少。Biodentine可操作性强，价格有竞争力，1~3年DPC的成功率与MTA无明显差异。
根据现有证据，生物陶瓷材料可促进矿化组织的形成和持续的牙髓活力。MTA 和Biodentine 是目前研究最多的材料，推荐用于盖髓。其他生物陶瓷（如BC Putty和CEM），虽然研究较少，但效果也比氢氧化钙更好。
4.3.2. 活髓切断术
活髓切断术是一种去除炎性的牙髓组织，并用盖髓剂覆盖牙髓断面以保留健康牙髓组织的方法。根据活髓切断术的深度可分为部分牙髓切断术和完全牙髓切断术 (图8)。MTA在活髓切断术中的应用取得了突出的效果，并得到高质量证据的支持。研究表明，MTA在成熟恒牙部分活髓切断术中的成功率优于氢氧化钙。
图 8. 活髓切断术的操作流程。(A-D) 部分活髓切断术。(A) 龋坏或牙体缺损与牙髓接触。(B) 去除部分冠髓。(C) 用生物陶瓷材料盖髓。(D) 冠部填充。(E-H) 完全活髓切断术。(E) 龋坏或牙体缺损与牙髓接触。(F) 去除所有冠髓。(G) 用生物陶瓷盖髓。(H) 冠状填充。
在活髓切断术中使用Biodentine的成功率与MTA相似，并降低牙齿变色的可能性。一项前瞻性随机对照试验表明，MTA和Biodentine用于活髓切断术后2年的成功率分别为100%和89.4%。前瞻性研究显示，使用Biodentine对不可逆性牙髓炎的成熟恒牙进行完全牙髓切断术的1年成功率为95%~98.4%。此外，牙髓切断术中使用硅酸钙水门汀(HCSCs)成功率81%-90%。BC Putty在临床病例中表现出对部分活髓切断术的良好反应，可作为年轻恒牙外伤后活髓切断术的有效覆盖材料。在一项前瞻性队列研究中，使用BC Putty的完全牙髓切断术成功治疗了90.5%的不可逆性牙髓炎的恒牙。在使用CEM和MTA对活髓年轻恒磨牙进行活髓切断术的临床试验中，所有病例(49颗牙)在1年后均显示出牙髓存活和牙根继续发育的迹象。随机对照试验发现，MTA和CEM在不同年龄组的成熟恒牙中是同样有效的活髓切断剂，5年成功率达98%以上。MTA/CEM联合活髓切断术被推荐为成熟恒牙根管治疗的一种可行和有利的替代方法，显示出可观和有效的术后疼痛缓解。
尽管根管治疗仍然是不可逆性牙髓炎的成熟恒牙现行标准治疗方法，但生物陶瓷材料的问世使活髓切断术成为一种有效的替代方法。确定严格适应症的是必要的，进一步比较两种治疗方案仍需要大量和长期随访的随机临床试验。基于目前的证据，MTA仍然是活髓切断术的首选，但Biodentine、BC Putty和CEM等生物陶瓷材料也具有很大的潜力。
4.4 根尖诱导成形术和牙髓再生术
由于牙源性干细胞可以促进牙根发育，一些治疗方案被提出用于治疗牙髓坏死但牙根未发育完全的年轻恒牙。根尖诱导成形术和牙髓再生术是促进根尖周组织愈合和发育不完全的根尖孔闭合的有效选择。除了牙源性干细胞，生物材料也是治疗的关键因素。
4.4.1 根尖诱导成形术
根尖诱导成形术是指将药物置于根管中，诱导牙根继续发育，根尖孔变窄或关闭的方法(图9)。与氢氧化钙相比，MTA
可获得更好的根尖闭合和炎症控制效果，并减少治疗次数和牙齿折裂的可能性。
图9. 根尖诱导成形术的操作步骤。( A )牙髓坏死或根尖周病变的根尖孔未发育完全的恒牙。( B )根管消毒。( C )放置生物陶瓷材料。( D )根尖发育完成。( E )根管充填。
许多新的生物陶瓷材料已被报道用于根尖诱导成形术。Biodentine和ProRoot MTA在根尖诱导成形术的前30天可预防早期根折，效果优于NeoMTA Plus。一些病例在根尖诱导成形术中使用Biodentine，结果表明其可增加未完全发育恒牙的抗折力。一项随机临床试验表明，使用Biodentine在死髓的未发育完全的磨牙根尖诱导成形术中获得了与MTA相当的良好的根尖闭合效果并减少了治疗时间。MTA和BC Putty用于体外根尖诱导成形术时，葡萄糖微渗漏检测模型没有差异。但也有研究在根尖诱导模型中使用放射性同位素方法测得MTA的渗漏量小于BC Putty。BC Putty还可以促进死髓的未发育完全恒牙的继续发育。BC Putty、MTA和氢氧化钙的临床成功率相似；但前两种材料形成根尖屏障所需时间较短，且仅需单次就诊。
目前MTA被推荐为根尖诱导成形术的首选治疗方法。Biodentine、BC Putty等用于根尖诱导成形术的材料几乎见于个案报道。因此，未来需要更多高质量的评估。
4.4.2 牙髓再生术(RET)
在适当选择的情况下，牙髓再生术(RET)是根尖诱导成形术的替代方法，在增加牙根厚度和长度方面显示出比根尖诱导成形术更好的效果。牙髓血运重建是一种常用的RET技术。牙髓血运重建术通过清除根管内感染后，刺激根尖周组织中的血凝块，诱导根尖周附近的干细胞增殖、分化，促进根管中"新牙髓组织"的形成(图10)。MTA是RET中应用最广泛的材料，成功率较高。
图10. 牙髓血运重建操作步骤。( A ) 牙髓坏死的未成熟恒牙。( B )根管消毒。( C )刺激血凝块形成。( D )填充生物陶瓷材料。( E )冠部充填。( F )牙根发育。
牙髓血运重建的填充材料与血凝块直接接触，因此要求其具有生物活性、生物相容性、无细胞毒性和抗菌性。Biodentine、ProRoot MTA和Retro MTA诱导SCAPs增殖，可作为RET的有效填充材料。Biodentine促进根管牙本质释放转化生长因子-β1(TGF-β1)，并导致根尖牙乳头比 Pro-Root MTA 更高的矿化。用于RET的MTA和Biodentine表现出相似的孔隙的曲折度，体外封闭能力没有差异。Biodentine已被用作RET的屏障材料，在一些病例报告中取得了良好的效果。使用生物陶瓷材料的RET病例平均54.4个月可达到部分或完全根尖闭合。RET中使用BC Putty和MTA，牙齿根尖愈合和牙根成熟的比例可达75%，被认为是一种可行的治疗选择。在RET中使用MTA以外的生物陶瓷的循证医学证据级别较低，这在体外研究和病例报告中普遍可见。RET是未成熟恒牙牙髓坏死的未来发展方向，随着生物陶瓷的发展，需要更多高质量的研究来支持。
4.5 髓腔穿孔修复
髓腔穿孔是根管壁与牙周间隙之间连接的破坏。通过使用生物活性良好且不可吸收的材料修复髓腔穿孔是治疗的关键(图11)。修复穿孔材料最广泛推荐的3种材料是氢氧化钙、MTA和CSCs。MTA是髓腔穿孔修复的标准材料，可产生良好的组织学反应。Neo MTA Plus比MTA Angelus、Endo Seal MTA和Pro Root MTA具有更好的早期生物相容性，且拥有相似的封闭能力。
图11. 髓腔穿孔修补操作步骤。( A )髓室底底穿。(B)根管治疗。( C )生物陶瓷材料修补穿孔。( D )冠部填充。
其他生物陶瓷材料也可用于穿孔修复。Biodentine和MTA用于根尖孔封闭时，根尖周炎性反应和骨吸收相似。Biodentine用于髓腔穿孔修补时，比MTA更有效地防止渗漏。Biodentine和MTA可以降低穿孔区域潜在有害应力的风险。BC Putty用于修复根分叉穿孔，在体外实验中显示出与MTA相似甚至更少的渗漏。CEM和硅酸盐水门汀用于修补髓室底穿孔，其防止渗漏的能力与MTA相似。预混合生物陶瓷是一种很有前途的修复乳磨牙髓腔穿孔的材料，具有比MTA更好的封闭性能和临床效果。
虽然关于MTA修补髓腔穿孔的长期疗效的数据较少，但现有证据表明MTA具有良好的封闭能力。Biodentine、BC Putty等在体外髓腔穿孔修补中表现出与MTA相似甚至更好的封闭性能。然而，关于这些材料的临床研究较少，需要更多高质量的研究来评估其临床应用。
4.6 根部缺损修复
腭侧沟、牙根吸收等牙根缺损是预后较差的难治性疾病，采用各种手术和非手术方法对其进行修复。生物陶瓷材料由于可以直接接触牙齿、牙周和根尖组织，因此常被优先选择。
4.6.1 腭侧沟（PRG）
腭侧沟(PRG)被定义为根中发育的沟，通常位于上颌切牙的腭侧(图12)。PRG是一种发育异常，可能是由于遗传因素引起。清洁和制备后必须填充PRG以阻断感染途径，填充材料包括玻璃离子水门汀（GIC）、复合树脂和CSC。
图12.PRG修复的操作步骤。( A )PRG。( B )PRG制备。( C )填充生物陶瓷材料。( D )填充PRG。
充填材料的力学性能和生物相容性是重要的考虑因素，因为PRG同时存在牙冠和牙根中。生物陶瓷在这方面比其他材料有优势。在一些病例中观察到 MTA用于 PRG修复，但其可操作性差和牙齿变色的风险是主要问题。此外，在某些病例中，Biodentine已被用于封闭PRG以实现合并牙周病变的牙齿的长期保存。上颌切牙 PRG的IR也有报道，其中使用 BC Putty来填充PRG。
PRG相关研究仅限于病例报告。目前还没有体外研究和前瞻性临床研究，对于PRG填充材料的研究更是少之又少。随着生物活性材料的发展，希望有更多的材料能够应用于PRG的研究，为治疗提供基础。
4.6.2 牙根吸收
牙根吸收，可简单地分为内吸收和外吸收，是指牙根内表面或外表面组织的损失。牙根吸收的治疗可以包括保守治疗或外科治疗，具体取决于发生的位置、程度和范围 (图13)。在许多情况下，牙根吸收和穿孔共同出现，据报道，MTA具有令人满意的长期治疗效果。
图13. 牙根吸收修复的操作步骤。( A-D )内吸收修复。( A )内吸收。(B)根管清理。( C )牙胶和生物陶瓷材料充填根尖段。( D )充填生物陶瓷材料。(E-H)外吸收修复。( E )外吸收。( F )根管治疗。( G )清理外吸收部位。( H ) 充填生物陶瓷材料。
已经有研究报告除了MTA以外的治疗牙根吸收的生物陶瓷材料。与根管治疗相比，BC Putty，MTA和Biodentine在填充内吸收的牙齿时，使牙齿具有更高的抗折性。此外，Biodentine和CEM用于治疗牙齿吸收在病例报告中显示出良好的效果。使用生物陶瓷材料进行非外科修复是牙根外吸收的有效治疗选择。生物陶瓷封闭剂（MTA Fillapex和BC Sealer）表现出高PH值、钙释放和良好的根部强化潜力，并且具有修复根部吸收缺陷的潜力，效果令人满意。所有相关的临床研究都是病例报告，而不是前瞻性试验。在许多情况下，MTA已用于修复牙根吸收缺陷，以及其他生物陶瓷也具有一定程度的应用。由于没有对填充材料进行比较研究，只能根据具体情况进行选择。
5. 观点
迄今为止，MTA已成为牙体牙髓病学中研究最多的生物陶瓷材料。MTA已被证明在治疗牙髓病方面具有可预测的临床结果，并被公认为是开发新型生物陶瓷的金标准。目前，已经开发了多种新型生物陶瓷材料，旨在改善其物理和化学性质，降低技术敏感性和潜在的牙齿变色。各种新型生物陶瓷材料具有相似的生物相容性和生物活性，并取得了较好的临床效果。但是，生物陶瓷材料的抗菌性、力学性能、固化时间和溶解性等性能还有待提高。
细菌是引起牙体牙髓疾病的主要原因。抗菌性能是生物陶瓷材料应用于牙体牙髓病学的重要前提。然而，只有少数生物陶瓷材料已被证明对根管内生物膜具有强大的抗菌活性。具有抗菌活性的生物陶瓷支架的最新进展包括药物诱导、离子介导和物理激活，它们的联合抗菌策略是根据特定的抗菌机制。在生物陶瓷支架中掺杂银、铜、锌离子等抗菌离子可以提高其抗菌活性。银(Ag)是最著名的抗菌剂之一，可以以多种形式引入到不同的生物陶瓷中。将银离子引入到羟基磷灰石(HA)中，对铜绿假单胞菌具有优异的抗菌活性。与之一致的是，β-磷酸三钙(β-TCP)增强银作为骨移植材料可以最大限度地减少潜在的感染。铜(Cu)是一种常用的治疗剂，具有显著的促血管生成和抗菌活性，通过巧妙的设计和有效的方法可以控制铜离子的释放。铜离子被引入到含硅生物陶瓷中，以同时增强其机械性能和抗菌性能。锌(Zn)具有成骨、成血管和抗菌特性。含有锌离子的生物活性玻璃支架具有细胞相容性和抗菌能力。此外，在仿生骨支架中引入抗生素或药物，并使用生物陶瓷和支架来控制其释放，可以增加抗菌活性。乳酸-乙醇酸 (PLGA) 包被的壳聚糖微球装载有 HA 和盐酸多西环素复合物，已被开发用于牙周治疗。生物陶瓷的物理抗菌功能也很重要。纳米材料和纳米结构具有独特的物理和化学性质，可以物理激活抗菌活性，特别是对耐药细菌。因此，牙体牙髓病学中的传统生物陶瓷材料有望通过添加离子、负载抗生素、激活纳米材料等方式进行改良，以应对牙体牙髓病学中感染控制的挑战。
在牙体牙髓病的某些临床操作中，良好的机械性能是至关重要的；然而，目前的生物陶瓷还没有达到足够的要求。需要进一步研究，在不改变生物陶瓷生物活性的前提下，提高其力学性能。迄今为止，人们已经采取了多种方法来增强磷酸钙支架的机械性能，包括支架结构优化、墨水改性、烧结优化以及陶瓷-聚合物复合支架的制备。硅磷酸钙(CPS)是一种很有前途的骨修复生物陶瓷，而铁(Fe)是一种很有前途的元素，可以增强CPS陶瓷的机械强度。掺铁、镁黄长石陶瓷因其具有足够的机械强度和良好的生物活性，是未来骨替代材料的合适配方。三维(3D)打印可以实现孔隙率可调和复杂形状设计，为生物陶瓷支架的制造提供了新的活力。具有适当孔隙尺寸的3D打印硅酸钙生物陶瓷支架有望提高机械性能。聚合物-生物陶瓷复合材料是将生物陶瓷与生物相容性聚合物结合在一起的骨组织工程支架。采用这种方法可以提高生物陶瓷的力学性能。引入硅基生物玻璃可以使HA基生物陶瓷保持较高的抗压强度。生物活性硅酸盐基生物陶瓷作为纳米填料增强聚醚醚酮(PEEK)，表现出显著提高的弹性模量、弯曲强度和显微硬度。铁掺杂、3D打印和高分子复合材料是提高生物陶瓷力学性能的主要方法，有望应用于牙体牙髓病学，并取得良好效果。
当生物陶瓷用于根尖填充时，它们立即与血液接触。因此，在这种临床情况下，抗水性是决定封闭剂性能的重要因素。固化时间是影响生物陶瓷抗抗水性的关键因素。目前，已经开发了一些快凝生物陶瓷材料，如Endo Sequence快凝材料和iRoot FS。这对进一步优化口腔生物陶瓷的固化时间具有重要意义。纳米材料，如多壁碳纳米管(MWCNTS)、碳化钛(TC)或氮化硼(BN)，可掺入BioRoot RCS以缩短其固化时间。具有纳米结构的MTA Repair HP可以同时实现快速固化和高效的生物活性。添加离子是一种常见的材料改性方法，可改善其固化性能。采用溶胶-凝胶法合成了锌、镁掺杂的硅酸钙，与白色MTA相比，固化时间显著降低。HPO42-离子在固化过程中取代二水硫酸钙晶体，并对CSC流变性能和固化产生深远影响。Bi2O3作为一种常用的射线屏蔽剂，可以延长初凝和终凝时间，降低水化程度。因此，选择不影响固化时间的钛酸钡(BT)等辐射屏蔽剂也是降低生物陶瓷固化时间的一种策略。最重要的是，骨水泥的自固化特性不受BT掺入的影响。添加纳米材料和离子以及更换影响固化的成分是减少生物陶瓷固化时间的有前景的策略，从而可能促进其在牙髓病学中的应用。
生物陶瓷材料的高溶解性也是一个值得关注的问题，因为它可能会导致牙本质壁和填充材料之间的间隙，从而影响密封的质量。硅酸钙基充填材料的溶解度显著高于环氧树脂充填材料(AH Plus)。离子掺杂是一种很有前途的策略来弥补生物陶瓷材料的缺点(高溶解性)。Y2O3和CeO2掺杂的SiO2-SrO-Na2O微晶玻璃可以释放较少的硅离子和钠离子。在生物陶瓷中添加纳米相材料可能具有改善物理化学、微观结构和抗压强度的潜力。将MWCNTs、TC或BN等纳米材料添加到BioRoot RCS中得到低溶解性复合材料。离子和纳米材料的加入有望降低生物陶瓷的溶解性，从而提高生物陶瓷在牙体牙髓病学中的密封性。
市售的生物陶瓷材料由多种化合物组成，即使是同一种材料，其化学成分也可能因生产厂家的不同而略有差异。目前，对不同生物陶瓷材料的比较研究大多采用商业化产品。仍需开展活性化合物的实验室研究，以获得一致的结果。仍然需要更多控制良好的实验室和临床研究来更好地证明各种生物陶瓷的结构与功能关系，这对促进材料的发展具有重要意义，这也是一个需要未来努力的领域。
6. 结论
MTA等生物陶瓷已被证实具有良好的生物活性和生物相容性，已广泛应用于牙体牙髓病学的临床实践。然而，没有一种生物陶瓷材料是完全理想的，它们在实际应用中总是有其各自的局限性。随着材料的发展，越来越多的MTA以外的生物陶瓷被开发出来，如Biodentine、ERRM、Bio Aggregate、CEM、BioRoot RCS等。这些新型材料应用于根管倒充填、根管治疗、VPT、根尖诱导成形术/RET、髓腔穿孔修复、牙根缺损修复等。通过大量的临床试验、体外实验和病例报道，已经证明它们具有与MTA相当甚至更好的临床效果。然而，具有长期随访和良好控制的实验室研究的高质量临床研究仍然稀缺。要将这些生物陶瓷更有信心地应用于牙体牙髓病学的临床实践，未来还需要更多高质量的研究证据。生物陶瓷材料在牙体牙髓病的治疗中发挥着重要作用，具有广阔的发展前景。我们期待未来能开发出更多新型或改良的生物陶瓷材料。
