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肝癌（liver cancer）是指发生于肝脏的恶性肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌两种，一般多是原发性肝癌。原发性肝癌（primary carcinoma of liver)是指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的癌肿，该疾病是我国第四位的常见恶性肿瘤及第三位的肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管（ICC）和 HCC-ICC 混合型三种不同病理类型，三者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中肝细胞癌占到 85%-90%以上，其恶性程度高，浸润和转移性强，远期疗效取决于能否早期诊断及早期治疗，甲胎蛋白和影像学检查相结合是早期诊断的主要辅助手段。
2019年2月，哈佛医学院等研究机构纳入约12万名受试者随访研究发现，多吃全谷物与肝细胞癌风险降低相关，全谷物吃得最多的人群与吃得最少的人群相比，肝细胞癌风险显著降低37%。该研究发表于《JAMA Oncology》。
发病部位肝脏英文名称liver cancer所属科室肝胆外科，消化内科西医学名肝癌释义发生于肝脏的恶性肿瘤 主要病因肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染主要症状肝区疼痛，消瘦、乏力，发热，食欲减退，饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻传染性无并发症肝性脑病、消化道出血、肝癌结节破裂出血
1流行病学
肝癌近年来原发性肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势，居恶性肿瘤的第5位，死亡率位居恶性肿瘤的第3位。我国是肝癌的高发国家，肝癌病例约占全球的55%，死亡率仅次于肺癌，位居第二。
肝癌的发病率在不同地域间具有明显差异。东亚的发病率最高，其次为非洲撒哈拉地区、东南亚和南欧，而北欧及美洲的发病率最低。国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南，其中江苏启东、福建同安、广东顺德、广西扶绥是高发区。男：女比例为2.7：1。
2发病病因
原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。根据流行病学的调查，多认为与以下易患因素有关。
（一）病毒性肝炎
病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最为常见。由于不同国家和地域病毒性肝炎的流行病学不同，故原发性肝癌患者肝炎病毒的检出率不同。我国肝癌患者中HBV的检出率高90%，而在欧美及日本等HCV感染的高发国家及地区，肝癌患者的HCV检出率高。
HBV的致癌机制复杂，目前多认为是由于HBVDNA与宿主DNA的整合、HBV游离复制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因产物使宿主基因组丧失稳定性，激活或抑制包括癌基因和抑癌基因在内的细胞生长调控基因的表达，进而促进肝细胞癌变。HCV的致癌机制不同于HBV，其可能是通过表达基因产物间接影响细胞的增殖分化而诱发肝细胞恶变。基因1型HCV感染者较其他基因型感染者更易发生肝癌：HBV/HCV重叠感染或合并HIV感染者发生肝癌的风险性明显增加：血清肝炎病毒检测值长期处于高水平者更易发展为肝癌。
（二）肝硬化
存在不同原因所致肝硬化是大多数肝细胞癌的共同特征，约70%的原发性肝癌发生在肝硬化的基础上，且多数是慢性乙型和慢性丙型肝炎发展而成的结节型肝硬化。有调查表明平均每年约有3%~6%的乙型肝炎肝硬化和1%-7%的丙型肝炎肝硬化患者发展为肝癌。抗病毒治疗有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎进展为肝硬化，不过一旦形成肝硬化，即使采用规范的抗病毒治疗，其仍有进展为肝癌的风险。酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者发生肝癌的风险性更大。
（三）黄曲霉毒素污染
肝癌黄曲霉毒素至少有13种亚型，其中黄曲霉毒素B1(AFB1）的毒性最强。流行病学资料表明食物中AFB1的含量与肝癌的发生率呈正相关。非洲、亚洲中部及东南部既是HBV的高流行区，又是粮油及食品受AFB1污染较重的地区，两个危险因素在原发性肝癌的发生与发展中发挥协同作用，故上述地域的肝癌发生率较高。
AFB1是一种前致癌物质，其在肝脏先经微粒体中CYP450酶系代谢，然后再经谷胱甘肽转移酶和其他Ⅱ相酶类降解而完成生物转化过程。谷胱甘肽转移酶Ml（GSTM1)基因在遗传上的多态性导致不同个体对摄入AFB1生物转化能力的差异。生活在AFB1高污染地区并存在GSTM1纯合子缺失者发生肝癌的危险性增加。
（四）家族史及遗传因素
在原发性肝癌的高发地区，家族史是原发性肝癌发生的重要危险因素，其生物学基础尚不清楚。流行病学的调查表明某些具有诱发肝癌风险的隐性等位基因的存在可能与机体能否清除或抑制HBV感染相关；CYP450、GSTM1、NAT2 以及p53基因遗传多态性也与肝癌的家族聚集现象有一定的关联。此外，携带低活性Thl细胞因子基因和高活性Th2细胞因子基因的个体肝癌发生的风险性明显增加。
（五）其他因素
某些化学物质和药物如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素以及某些类固醇均是致肝癌危险因素。HBV或HCV感染者若长期服用避孕药可增加肝癌发生的风险性。长期酗酒者肝癌的风险性增加，戒酒可明显降低其风险性。铁代谢障碍、低硒、钼、锌、锰以及高镍、砷也被认为与肝癌发生相关。近来还有研究表明肝癌患者螺杆菌属感染率高。
上述多种多种环境、遗传因素共同作用诱导癌基因的激活和抑癌基因的失活，最终导致肝细胞生长失控，发生癌变。自前已发现人类肝癌组织中存在多种激活并过表达的癌基因，如c-fos、c-myc、c-erbB2、c-met等。抑癌基因通常处于隐性状态，当发生了杂合性缺失（loss of heterozygosity,LOH），即染色体某一基因座上的等位基因之一出现缺失或突变，就可诱导细胞发生癌变。已发现人类肝癌在多个染色体区都可发生LOH，如17pl3.1（P53）、6q26-27（M6P/IGF2R）、8p21.3-22(DLC1)和13ql2-q32（Rb和BRCA2）。
除癌基因的活化和抑癌基因的失活外，多种生长因子，如胰岛素和胰岛素样生长因子1和2（IGF.1和IGF-2）、胰岛素受体底物1（IRS-1）、转化生长因子α和β1（TGFa 和TGFβ1）介导的信号途径以及染色体末端特异的DNA结构-端粒的进行性缩短及端粒酶的激活也被认为与肝癌的发生密切相关。
3临床表现
肝癌原发性肝癌起病隐匿，早期症状常不明显，故也称亚临床期。出现典型的临床症状和体征时一般已属中、晚期。
（一）症状
肝区疼痛：多为肝癌的首发症状、表现为持续钝痛或胀痛。疼痛是由于癌肿迅速生长使肝包膜被牵拉所致。如肿瘤生长缓慢或位于肝实质深部也可完全无疼痛表现。疼痛部位常与肿瘤位置有关，若肿瘤位于肝右叶疼痛多在右季肋部，肿瘤位于左叶时常表现为上腹痛，有时易误诊为胃部疾患；当肿瘤位于肝右叶膈顶部时，疼痛可牵涉右肩。癌结节破裂出血可致剧烈腹痛和腹膜刺激征，出血量大时可导致体克。2.消化道症状：食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，可由肿瘤压迫、腹水、胃肠道淤血及肝功能损害而引起。
3.恶性肿瘤的全身表现：进行性乏力、消瘦、发热、营养不良和恶病质等。
4.伴癌综合征（paraneoplastic syndrome）：指机体在肝癌组织自身所产生的异位激素或某些活性物质影响下而出现的一组特殊综合征，可与临床表现同时存在，也可先于肝癌症状。以自发性低血糖、红细胞增多症为常见，有时还可伴有高钙血症、高脂血症、类癌综合征、血小板增多、高纤维蛋白原血症等。
（二）体征
1.肝大：为中晚期肝癌的主要体征，最为常见。多在肋缘下触及，呈局限性隆起，质地坚硬。左叶肝癌则表现为剑突下包块。如肿瘤位于肝实质内，肝表面可光滑，伴或不伴明显压痛。肝右叶膈面肿瘤可使右侧膈肌明显抬高。
2.脾肿大：常为合并肝硬化所致。肿瘤压迫或门静脉、脾静脉内癌栓也能引起淤血性脾肿大。
3.腹水：腹水为草黄色或血性，多数是在肝硬化的基础上合并门静脉或肝静脉癌栓所致。肝癌浸润腹膜也是腹水的常见原因。
4.黄疸：多为晚期征象，以弥漫型肝癌或胆管细胞癌为常见。癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疸。当侵犯肝内胆管或肝门淋巴结肿大压迫胆管时，可出现梗阻性胆汁淤积。
5.其他：由于肿瘤本身血管丰富，再加上癌肿压迫大血管，故可在肝区出现血管杂音。肝区摩擦音提示肿瘤侵及肝包膜。肝外转移时则有转移部位相应的体征。
（三）肝癌的转移途径及转移灶的临床表现
1.肝内转移：肝组织有丰富的血窦，癌细胞有向血窦生长的趋势而且极易侵犯门静脉分支，形成门静脉癌栓，导致肝内播散。一般先在同侧肝叶内播散，之后累及对侧肝叶。进步发展时癌栓可波及门静脉的主要分支或主干；可引起门静脉高压，并可导致顽固性腹水。
2.肝外转移：肝癌细胞通过肝静脉进入体循环转移至全身各部，最常见转移部位为肺，可引起咳嗽、咯血。此外还可累及肾上腺、骨、脑等器官。骨和脊柱转移时出现局部疼痛和神经受压症状，颅内转移可出现相应的定位症状。淋巴道转移中以肝门淋巴结最常见，此外也可转移至主动脉旁、锁骨上、胰、脾等处淋巴结。肝癌也可直接蔓延，浸润至邻近腹膜及器官组织如膈肌、结肠肝曲和横结肠、胆囊及胃小弯。种植转移发生率较低，若种植于腹膜可形成血性腹水，女性患者尚可种植在卵巢，形成较大肿块。
4临床分期
肝癌肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。影响肝癌病人预后的因素很多，包括肿瘤因素、病人一般情况及肝功能情况，据此国外有多种的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等分期。依据中国的具体国情及实践积累，推荐下述肝癌的分期方案，包括：1a期、b期、la期、Ib期、lla期、llb期、IV期，具体分期方案如图1所示。
5并发病症
肝癌1.肝性脑病：是肝癌终末期并发症，占死亡原因的1/3。
2.消化道出血：约占肝癌死亡原因的15%。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可导致食管胃底静脉曲张破裂出血。胃肠道黏膜糜烂、凝血功能障碍也可是消化道出血的原因。
3.肝癌结节破裂出血：发生率约9%~14%。肝癌组织坏死液化可自发破裂，也可在外力作用下破裂。若出血限于包膜下可有急骤疼痛，肝脏迅速增大；若破入腹腔可引起急性腹痛和腹膜刺激征，严重者可致出血性休克或死亡。小量出血则表现为血性腹水。
4.继发感染：因癌肿长期消耗，尤其在放疗、化疗后白细胞减少的情况下，抵抗力减弱，再加上长期卧床等因素，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。
6辅助检查
肝癌的影像学检查： 各种影像学检查手段各有特点，应该强调综合应用、优势互补、全面评估。
1. 超声检查（Ultrasonography, US）：
腹部超声检查因操作简便、灵活直观、无创便携等特点，是临床上最常用的肝脏影像学检查方法。常规超声筛查可以早期、敏感地检出肝内可疑占 位性病变，准确鉴别是囊性或实质性占位，并观察肝内或腹部有无其他相关转移灶。彩色多普勒血流成像不仅可以观察病灶内血供，也可明确病灶与肝内重要血管的毗邻关系，为临床治疗方法的选择及手术方案的制定提供重要信息。实时超声造影技术可以揭示肝肿瘤的血流动力学改变，帮助鉴别和诊 断不同性质的肝肿瘤，凭借实时显像和多切面显像的灵活特性，在评价肝肿瘤的微血管灌注和引导介入治疗方面具有优势。
2. X 线计算机断层成像（Computed Tomography, CT）：
常规采用平扫+增强扫描方式（常用碘对比剂），其检出和诊断小肝癌能力总体略逊于磁共振成像。目前除常见应用于肝癌临床诊断及分 期外，更多应用于肝癌局部治疗的疗效评价，特别对经肝动脉化疗栓塞（Transarterial chemoembolization ，TACE）后碘油沉积观察有优势。同 时，借助 CT 的三维肝体积和肿瘤体积测量、肺和骨等其它脏器转移评价，临床应用广泛。
3. 磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）：
常规采用平扫+增强扫描方式（常用对比剂 Gd-DTPA），因其具有无辐射影响，组织分辨率高，可以多方位、多序列参数成像，并具有形 态结合功能（包括弥散加权成像、灌注加权成像和波谱分析）综合成像技术能力，成为临床肝癌检出、诊断和疗效评价的常用影像技术。若结合肝细胞特异性对比剂（Gd-EOB-DTPA）使用，可提高≤1.0cm 肝癌的检出率和对肝癌诊断及鉴别诊断的准确性 4-9。 在 MRI 或 CT 增强扫描动脉期（主要在动脉晚期），肝癌呈不均匀明显强化，偶可呈均匀明显强化，尤其是≤5.0cm 的肝癌，门脉期和/ 或实质平衡期扫描肿瘤强化明显减弱或降低，这种“快进快出”的增强方式是肝癌诊断的特点。 肝癌 MRI 和 CT 诊断，尚需结合其它征象（如假包膜等），尤其是 MRI 其它序列上相关征象进行综合判断，方能提高肝癌诊断准确性。
4.数字减影血管造影（Digital Subtraction Angiography, DSA)：
DSA 是一种侵入性创伤性检查，多主张采用经选择性或超选择性肝动脉进行 DSA 检查，该技术更多用于肝癌局部治疗或急性肝癌破裂出 血治疗等。肝癌在 DSA 的主要表现是肿瘤血管和肿瘤染色，还可以明确显示肝肿瘤数目、大小及其血供情况。DSA 能够为血管解剖变异和重 要血管解剖关系以及门静脉浸润提供正确客观的信息，对于判断手术切除的可能性和彻底性以及决定合理的治疗方案有重要价值。
5.核医学影像检查：
1）正电子发射计算机断层成像（Positron Emission Tomography/CT, PET/CT） ：氟-18-脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT 全身显像的优势在 于：①对肿瘤进行分期，通过一次检查能够全面评价淋巴结转移及远处器官的转移；②再分期，因 PET 功能影像不受解剖结 构的影响，可准确显示解剖结构发生变化后或者是解剖结构复杂部位的复发转移灶；③疗效评价，对于抑制肿瘤活性的靶向 药物，疗效评价更加敏感、准确 ；④指导放疗生物靶区的勾画、穿刺活检部位；⑤评价肿瘤的恶性程度和预后。碳-11 标记的乙酸盐（11C-acetate）或胆碱（11C-choline）PET 显像可提高对高分化肝癌诊断的灵敏度，与 18F-FDG PET/CT显像具有互补作用。
2）发射单光子计算机断层扫描仪（SPECT-CT）： SPECT/CT 已逐渐替代 SPECT 成为核医学单光子显像的主流设备，选择全身平面显像所 发现的病灶，再进行局部 SPECT/CT 融合影像检查，可同时获得病灶部位的 SPECT 和诊断 CT 图像，诊断准确性得以显著提高。
6. 肝穿刺活检：
具有典型肝癌影像学特征的占位性病变，符合肝癌的临床诊断标准的病人，通常不需要以诊断为目的肝穿刺活检。对于缺乏典型肝癌影像学特征 的占位性病变，肝穿刺活检可获得病理诊断，对于确立肝癌的诊断、指导治疗、判断预后非常重要。
肝穿刺活检需要在超声或 CT 引导下进行，可采用 18G 或 16G 肝穿刺空芯针活检获得组织学诊断，也可用细针穿刺获得细胞学诊断。肝穿刺活检主 要的风险是出血或针道种植。因此，术前应检查血小板和凝血功能，对于有严重出血倾向或严重心肺、脑、肾疾患和全身衰竭的病人，应避免肝穿刺活 检。为了避免肿瘤结节破裂和针道种植，在选择穿刺路径需要经过正常的肝组织，避免直接穿刺肝脏表面的结节。推荐在肿瘤和肿瘤旁肝组织分别穿刺 1 条组织，以便客观对照提高诊断准确性。肝穿刺的病理诊断存在一定的假阴性率，阴性结果不能完全排除肝癌的可能。
（二）肝癌的血清学分子标记物：
血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein, AFP）是当前诊断肝癌常用而又重要的方法。诊断标准：AFP≥400μg/L，排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸 或卵巢胚胎源性肿瘤以及怀孕等。AFP 低度升高者，应作动态观察，并与肝功能变化对比分析，有助于诊断。约 30%的肝癌病人 AFP 水平正常，检测甲胎蛋白异质体，有助于提高诊断率。其它常用的肝癌诊断分子标志物：包括α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原等。
（三）肝癌的病理学诊断：
1. 肝癌病理学诊断标准： 肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和/或细胞学检查诊断为肝癌。病理诊断须与临床证据相结合，全面了解病人 的 HBV/HCV感染史、肿瘤标志物以及影像学检查等信息。
肝癌2. 肝癌病理诊断规范： 肝癌病理诊断规范由标本处理、标本取材、病理检查和病理报告等部分组成。
1）标本处理要点：①手术医生应在病理申请单上标注送检标本的部位、种类和数量，对手术切缘和重要病变可用染料染色或缝线加以标记；②尽可能 将肿瘤标本在离体 30 min 以内完整送达病理科切开固定；③10%中性福尔马林溶液固定 12~24 小时。
2）标本取材要点：肝癌周边区域是肿瘤生物学行为的代表性区域。为此，应采用“7 点”基线取材法（图 2），在肿瘤的 12 点、3 点、6 点和 9 点位 置上于癌与癌旁肝组织交界处取材按 1:1 取材；在肿瘤内部至少取材 1 块；对距肿瘤边缘≤1cm（近癌旁）和＞1cm（远癌旁）范围内的肝组织分别取材 1 块。鉴于多结节性肝癌具有单中心和多中心两种起源方式，在不能除外由肝内转移引起的卫星结节的情况下，单个肿瘤最大直径≤3cm 的肝癌，应全部取材检查。实际取材的部位和数量还须根据肿瘤的直径和数量等情况考虑。
