再生障碍性贫血（简称再障），是一种由多种原因所致的骨髓造血功能衰竭性综合征，以骨髓造血功能低下、全血细胞减少为主要表现。本文概要整理天津大学总医院血液科邵宗鸿教授的课程《再障的过去、现在和未来》内容，分享当前再障的治疗理念和方案。
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一、再障的过去01定义再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA），简称再障，是由化学、物理、生物因素或不明原因引起，以骨髓造血功能低下、全血细胞减少为主要表现的骨髓衰竭综合征。多数学者认为其主要发病机制是“种子”、“土壤”和“虫子”学说。
02发病机制“种子”学说：造血干祖细胞异常，包括量的减少和质的异常，两者共同导致再障患者骨髓造血干祖细胞集落形成能力显著减低。
“土壤”学说：骨髓造血微环境异常，出现“脂肪化”等现象，骨髓基质细胞受损。
“虫子”学说：免疫异常，T淋巴细胞及其分泌的造血负调控因子可导致造血干祖细胞增殖和分化损伤。
03诊断主要依据骨髓象再障骨髓病理：髂骨和胸骨骨髓粒、红、巨三系均增生减低或重度减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增高，骨髓小粒空虚。
04鉴别诊断困难鉴别诊断：导致全血细胞减少和骨髓衰竭的疾病有很多种，包括先天性骨髓衰竭综合征、髓增生异常综合征（MDS）、低增生阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、免疫相关性全血细胞减少症（IRP）、意义未明血细胞减少症（ICUS）、低增生白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、骨髓纤维化、急性造血功能停滞等。再障从众多疾病中很难鉴别出来，是由于许多学者对再障的诊断纯度并不齐同。
05支持治疗为主控制感染：感染是再障的第一死因，再障患者应注意饮食及环境卫生，再障患者应保护性隔离，一旦有突破性感染应合理“重拳出击”“降阶梯”“广覆盖”地应用抗生素，必要时输注白膜支持。
控制出血：深部出血是威胁再障患者生命的第二病症，输注血小板预防致命性出血，个别患者出现血小板无效输注时，应改输HLA配型相配的血小板。
纠正贫血：重度贫血可影响再障患者多脏器功能，特别是心肺疾病，应合理输注红细胞，维持血红蛋白水平在80g/L以上。
二、再障的现在01重新定义再障是免疫耐受被打破，以T淋巴细胞功能异常亢进，以造血系统为靶器官，细胞毒性T细胞直接杀伤或（和）淋巴因子介导造血干祖细胞损伤、过度凋亡的自身免疫性疾病。“种子”的减少是免疫损伤的结果，“土壤”的破坏也是由于T淋巴细胞功能异常导致造血微环境细胞损伤的结果。这一理论将再障从MDS、PNH、IRP、大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）、ICUS、意义未明克隆性血细胞减少症（CCUS）中出局。
02精准诊断正确诊断是正确认识疾病的前提，是正确治疗的基础。除了满足骨髓形态学衰竭，以及除外其他可能引起全血细胞减少的疾病之外，我们更应该掌握再障患者T细胞激活的证据。即：外周血中性粒细胞百分数尤低，淋巴细胞百分数明显增高，T亚群倒置，Th1细胞（CD4+细胞）增多，I型淋巴因子增多，体液免疫无异常表现。
03鉴别克隆性造血再障由于骨髓衰竭，导致骨髓造血压力增加，错配修复时间长、任务重，基因突变率增高。另外，为适应免疫损伤的压力，造血干细胞可能通过突变的方式逃避免疫攻击。因此，再障的造血干细胞及其发育成熟的血细胞检测出突变的概率增大。如何鉴别伴克隆性造血的再障与MDS，我们还是要从两个疾病的本质出发。
再障和MDS最主要的区别是后者有癌性克隆造血证据。MDS是一种恶性克隆性疾病，本质是肿瘤性疾病。如果已经出现单克隆造血，就不应该属于再障的范围。即使不能满足目前MDS的诊断标准，至少也要归入CCUS。
04IST+HGFs治疗为主免疫抑制治疗（IST）
IST是“钥匙”，再障是“锁”，钥匙匹配锁的构造，IST药理机制符合再障的发病机制，“开锁效应”才能提高。IST的作用机制在于抑制患者T淋巴细胞，使之由亢进和失耐受状态恢复正常。抗胸腺球蛋白（ATG）联合免疫抑制剂如环孢素A（CsA）免疫抑制治疗是老年再障、非重型再障、和无合适供者年轻重型再障的首选治疗。
ATG：来源有马、兔和猪。数据表明马ATG疗效明显优于其他两类，但目前马ATG未进入中国市场，国人仅可用兔或猪ATG。
兔ATG：用量为3~5mg/(kg*d)，连用5d，剂量过低失败风险大，失败后二次应用ATG必须换“种属”。
猪ATG：用量为20~30mg/(kg*d)，连用5d，余同兔ATG。
与ATG并用的免疫抑制剂：
环孢素A（CsA）：3~5mg/(kg*d)，血药稳态后谷浓度最好达到骨髓移植预防移植物抗宿主病的浓度，应长疗程（血象正常1年以上）巩固并提高ATG的免疫抑制作用，副作用为肾功能异常，齿龈增生、消化道不良反应等。
雷帕霉素：不能耐受环孢素者可选用雷帕霉素替代，但需注意高脂血症和口腔溃疡。
刺激造血治疗——造血细胞生长因子（HGFs）
若把IST清除再障患者骨髓内功能亢进的T细胞看作是“除暴”，则生长刺激因子等促造血治疗可视为“兴良”。临床实践表面，IST后序贯促造血治疗，可以明显缩短再障患者粒细胞、红细胞和血小板的恢复时间，减少输血和感染，加速免疫功能恢复，最终提高疗效。这类药物包括：
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞-巨噬细胞克隆刺激因子（GM-CSF）：最好把中性粒细胞维持在正常上限左右，有利于减少感染和加速“全骨髓”恢复，切莫见正常就停药，粒细胞“跳水”会增加治疗失败风险。
促红细胞生成素（EPO）：作用于骨髓中红系造血祖细胞，能促进其增殖、分化。
艾曲波帕：作为血小板生成素受体激动剂，治疗再障取得一定疗效，已被批准治疗初治和难治再障，提高疾病的缓解率。
促血小板生成素（TPO）：造血干细胞也存在TPO受体，除了能升高血小板外，对于粒细胞和红细胞也有促进作用。
白细胞介素11 （IL-11）：直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞成熟分化，增加血小板的生成。
雄激素：能促进肾脏分泌EPO，增加有核红细胞对EPO的敏感性，促进红细胞增生刺激造血，目前常用的雄激素包括司坦唑醇、十一酸睾酮和达那唑。
真正的“再障”利用免疫抑制治疗即可治愈疾病。既往有学者报道应用促造血治疗会增加再障的“克隆性变”，实质上不能排除“再障”误诊的可能。三、未来展望从历史角度看，人类对再障的认识已取得很大进展，相当部分再障患者可获益于IST甚至达到治愈。然而生命科学是无限的，随着实验技术的不断更新和进步，再障一定会被更加清晰彻底地认知。
本文整理自壹生APP课程《再障的历史、现状和未来|我如何规范诊治再生障碍性贫血》
