摘要
目的：虽然动脉粥样硬化斑块破裂和血栓形成导致1型心肌梗死的危险因素已经明确，但对急性期2型心肌梗死的易感因素的认识仍处于起步阶段。我们旨在评估和比较1型和2型心肌梗死的危险因素。
方法和结果：我们对48,282名疑似急性冠脉综合征的住院患者进行了多中心随机试验人群的二次分析。首次就诊和所有随后再次就诊期间确定的心肌梗死均根据心肌梗死通用定义进行判定。在1年的随访期间，Cox回归用于确定1型和2型心肌梗死的预测因子。1年内，1331名患者发生了心肌梗死，其中924名和407名分别被判定为1型和2型心肌梗死。1型和2型心肌梗死的危险因素相似，包括年龄、高脂血症、糖尿病、肾功能异常和两者已知的冠心病预测因子（所有P<0.05)。虽然与1型心肌梗死相比，女性在2型心肌梗死患者中的比例更大，但在调整其他危险因素后，性别不是2型心肌梗死的预测因素（调整后的风险比［aHR］为0.82，95％置信区间［CI]为0.66-1.01)。2型心肌梗死最强预测因子是既往有2型事件的病史(aHR为6.18，95%CI为4.70-8.12)。
结论：与1型心肌梗死相关的冠心病危险因素也是急性期2型心肌梗死的重要预测因子。针对这些危险因素的治疗方案可能会降低1型和2型心肌梗死的风险。
关键词：心肌梗死；危险因素；通用定义；急性冠脉综合征；2型
前言
心肌梗死是一种基于急性心肌损伤伴心肌缺血症状或体征的临床诊断，表现为心脏生物标志物浓度的上升或下降。第四版通用定义认为，心肌梗死可由多种不同的病理生理机制引起。1型心肌梗死发生在动脉样硬化斑块破裂和血栓形成的患者中，而2型心肌梗死发生在急性疾病引起的快速心律失常、缺氧或低血压而没有急性动脉样硬化血栓形成的情况下，是由于心肌供氧和需求不平衡所导致。
1型心肌梗死的危险因素已经在许多大型试验中得到了很好的描述。高血压、糖尿病和高脂血症等已被证明会增加未来动脉粥样硬化血栓形成的风险。预测2型心肌梗死的危险因素可能更加复杂，在易感患者人群中，急性疾病导致供需失衡和心肌梗死。供需失衡本身往往是多因素导致的，可能是由任何导致持续性心动过速、缺氧或低血压的急性过程引起的。然而，2型心肌梗死在急性疾病期间并不普遍，一些患者可能会耐受显著的血流动力学应激，而不会造成心脏后果（图形摘要）。
我们对急性疾病期间易发生2型心肌梗死的危险因素和患者特征的了解有限。与此同时，2型心肌梗死后的临床预后仍很差，多达三分之二的患者在5年内死亡。对2型心肌梗死危险因素的更深入的了解可以促进有针对性的干预，并可能降低该人群未来事件的长期风险。在这里，我们评估了疑似急性冠状动脉综合征住院患者1年随访中未来发生1型和2型心肌梗死事件的预测因子。
方法
研究人群
在2013年6月至2016年3月期间，共有48282名在苏格兰10家二级和三级护理医院就诊的疑似急性冠脉综合征患者被纳入了高敏肌钙蛋白评估急性冠脉综合征患者(High-STEACS）试验。所有在急诊科就诊的患者均由主治医师筛查疑似急性冠脉综合征。
如果患者出现疑似急性冠脉综合征，并用高敏肌钙蛋白检测方法（hscTnl；ARCHITECTSTAT高敏肌钙蛋白检测；美国伊利诺伊州雅培公司）检测心肌肌钙蛋白，则符合纳入条件。
根据指南，如果症状出现在发病后6h或在症状出现后6-12h，早期患者的心肌肌钙蛋白浓度＜第99百分位数时，则排除心肌梗死。患者如果不是苏格兰居民或以前参加过试验，也将其排除在外。
心肌梗死的判断
在hs-cTnl浓度高于性别特异性第99百分位数的患者中，诊断均采用hs-cTnI测定，并根据第四版心肌梗死通用定义进行分类。
1型心肌梗死被定义为心肌坏死（任何hs-cTnl浓度高于性别特异性的第99分位数，在进行连续检测时hs-CTnl浓度上升或下降），其背景是疑似急性冠脉综合征和心肌缺血症状或心电图体征。有心肌坏死、心肌缺血症状或体征以及继发于另一种情况的心肌需氧增加或供应减少而没有急性动脉粥样硬化证据的患者被定义为2型心肌梗死Hs-cTnl浓度大于第99百分位数且无心肌缺血症状或体征的患者被归类为心肌损伤。
所有非缺血性心肌损伤均归类为急性心肌损伤，除非在连续测验中改变＜20%，或最终诊断为慢性心力衰竭、慢性肾功能衰竭，其分类为慢性心肌损伤。肾小球滤过率＜60mL/min/1.73m²的患者定义为肾功能异常。
统计分析
在随访期间，总结了整个人群和无心肌梗死患者的基线特征。连续变量以平均值（标准偏差）或中位数（四分位间距［IQR]）表示，事情可定。分类变量以绝对数（%）表示。根据需要，组间比较采用x2、Kruskal-Wallis或方差检验的单因素分析。使用多变量Cox比例风险模型来确定1型或2型心肌梗死的预测因子，以解释全因死亡的竞争风险。
根据1型或2型心肌梗死个体预后的95％置信区间（Cls)和p值，报告了调整危险比(aHRs)。模型的基线临床变量是根据其临床相关性选择的，包括年龄、性别、既往冠状动脉疾病史、既往脑血管病史、糖尿病、高脂血症、肌酐浓度和冠脉动脉血运重建史。
结果
在48282例随访1年的患者中，2839例患者因怀疑急性冠状动脉综合征再次来到急诊科，发现hs-cTnl浓度高于99百分位。88％和92％的患者可以判定指标和随后的诊断，评分者对指标（Cohen＇s kappa系数，K=0.8）和随后的诊断（K=0.7）的一致性中等。随访期间，确诊为1型心肌梗死的患者有924例，2型心肌梗死407例，急性心肌损伤1169例，慢性心肌损伤77例。
1型或2型心肌梗死患者也有类似的冠状动脉疾病患病率(56% vs .58%)，脑血管疾病患病率（12% vs .13%)，高脂血症患病率（63% vs .67%）和糖尿病患病率（22% vs .21%)（表1)。然而，与1型心肌梗死患者相比，2型心肌梗死患者年龄略大（中位年龄77岁［IQR 69-83] vs .74[IQR 62-83])，肾功能异常的可能性更大(44% vs .39%)。
表1：评估了全部患者、无心肌梗死患者、1型心肌梗死患者、2型心肌梗死患者的人口学特点、合并症情况、既往心肌梗死或心肌损伤病史、药物治疗情况。
结果显示，1型或2型心肌梗死患者冠状动脉疾病患病率（56% vs.58%)，脑血管疾病患病率（12% vs .13%)，高脂血症患病率（63% vs .67%）和糖尿病患病率（22%Vs.21%）均类似。与1型心肌梗死患者相比，2型心肌梗死患者年龄略大（中位年龄77岁［IQR 69-83] vs .74[IQR 62-83])，且肾功能异常的可能性更大（44% vs .39%)。
有可能在98%(397/407）的患者中确定随后发生2型心肌梗死的原因。快速性心律失常（50%)、缺氧(22%)、低血压（12%）和贫血（11%）是最常见的原因，冠脉动脉原因（<2%）和高血压（2%）较不常见（在线补充材料在线，图S1和表S1)。
在多因素模型中，与未来发生1型或2型心肌梗死易感性增加相关的因素相似（图1)。1型心肌梗死的危险因素是年龄增加（aHR 1.34，95%CI 1.28~1.42）和既往冠状动脉病史（aHR 1.13，95%CI 1.10~1.16)、糖尿病( aHR 1.36，95%CI 1.14~1.61）或肌酐浓度升高(aHR 1.49，95%CI 1.26~1.76)（图1)。
同样，年龄增大（aHR 1.52，95%CI 1.40~1.65)、既往冠状动脉病史（aHR 1.11，95%CI 1.07~1.16)、高脂血症（aHR 1.27，95%CI 1.01~1.61)、糖尿病(aHR 1.46，95%CI 1.12~1.90）或肌酐浓度升高(aHR 1.40，95%CI 1.08~1.82）者更易发生2型心肌梗死。性别对1型（aHR 1.08，95%CI 0.94~1.24）或2型(aHR 0.82，95%CI 0.66~1.01）心肌梗死无显著预测作用。
图1：显示未来1型或2型心肌梗死易感性增加的相关因素相似。
1型心肌梗死的危险因素有年龄增加(aHR1.34，95%CI 1.28~1.42）和既往冠状动脉病史（aHR 1.13，95%CI 1.10~1.16)、糖尿病（aHR 1.36，95%CI 1.14~1.61）或肌酐浓度升高（aHR 1.49，95%CI 1.26~1.76)。年龄增大（aHR 1.52，95%CI 1.40~1.65)、既往冠心病史（aHR 1.11，95%CI 1.07~1.16)、高脂血症（ aHR 1.27，95%CI 1.01~1.61)、糖尿病（aHR 1.46，95%CI 1.12~1.90）或肌酐浓度升高（aHR 1.40，95%CI 1.08~1.82）者更易发生2型心肌梗死。性别对1型(aHR 1.08，95%CI 0.94~1.24）或2型(aHR 0.82，95%CI 0.66~1.01)心肌梗死无显著预测作用。
既往诊断为1型或2型心肌梗死分别是未来发生1型或2型心肌事件的最有力预测因素。既往有1型心肌梗死的患者未来发生1型心肌梗死事件的风险最高（aHR 5.80，95%CI 5.06-6.65)，随后发生1型心肌梗死事件的比例为8%(409/4981)，而既往有2型心肌梗死患者的这一比例为3%(39/1121)（图2)。同样，既往有2型心肌梗死病史的患者未来发生2型事件的风险增加（aHR 6.18，95%CI 4.70-8.12)。7%(75/1121）既往有2型心肌梗死的患者发生了未来的2型事件，而有1型心肌梗死史的患者中这一比例为2%(83/4981)（图2)。
图2：累积发病率曲线显示未来发生1型心肌梗死（左侧）和2型心肌梗死（右侧）的风险，按先前诊断分层，事件风险数字在相应的表格中。
既往有1型心肌梗死的患者未来发生1型心肌梗死事件的风险最高aHR 5.80，95%CI 5.06-6.65)，随后发生1型心肌梗死事件的比例为8%(409/4981)，而既往有2型心肌梗死患者的这一比例为3%(39/1121)；同样，既往有2型心肌梗死病史的患者未来发生2型心肌梗死的风险增加(aHR 6.18，95%CI 4.70-8.12)。7%(75/1121）既往有2型心肌梗死的患者未来发生2型心肌梗死事件，而有1型心肌梗死史的患者中这一比例为2%(83/4981)。
在随访期间，未来出现1型或2型心肌梗死的患者接受了类似的预防性药物治疗，包括阿司匹林（71% vs .65%)、降脂治疗（76% vs .73%)、 β-受体阻滞剂(65% vs .64%）和血管紧张素转换酶抑制剂(66% vs .62%，表1)。
讨论
在48282例疑似急性冠脉综合征患者中，我们确定了与未来发生1型或2型心肌梗死相关的危险因素。我们报告了几个观察结果，这些观察结果对临床实践很有帮助。我们观察到传统上与1型心肌梗死相关的危险因素，包括糖尿病、高脂血症、肾功能异常和冠状动脉疾病既往史，也是2型心肌梗死的重要预测因素。虽然所有有心肌梗死病史的患者都有更高的复发风险，但既往有2型心肌梗死的患者发生后续2型心肌梗死事件的可能性是后者的6倍。
未来1型或2型心肌梗死患者相似的心血管危险因素谱表明，共同的潜在病理生理机制可能增加2型心肌梗死的易感性。例如，通过优化血糖控制、血压和血脂平，并确保潜在冠心病患者处于最佳二级预防，识别并针对2型心肌梗死患者的这些危险因素，可以降低未来事件的风险。
在引入高敏肌钙蛋白和心肌梗死通用定义之前的一些大型研究中，已经确定了1型心肌梗死的危险因素。在这些研究中，入选对象要么是选择性的，要么仅限于冠心病监护病房的患者，而那些有显著并发症的患者则被排除在外。这导致优先招募动脉样硬化血栓形成性1型心肌梗死患者。
既往的疾病如高血压、糖尿病和高脂血症会增加1型心肌梗死的风险，通过生活方式干预和药物治疗改变这些危险因素已被证明可以减少未来的1型心肌梗死事件并提高生存率。
相反，关于2型心肌梗死的易感因素的知识仍在不断涌现。一些横断面研究比较了1型和2型心肌梗死患者的特征，但到目前为止，还没有前瞻性研究评估未来1型或2型心肌梗死事件在随访期间的危险因素。与动脉粥样硬化血栓破裂引起的1型心肌梗死不同，2型心肌梗死的病因更加多样和复杂。
尽管导致心肌氧供需失衡的潜在条件各不相同，但我们的分析首次证明了一些常见的心血管危险因素与2型心肌梗死的易感性有关。我们发现，一些通常与冠状动脉疾病和动脉粥样硬化性血栓性1型心肌梗死相关的危险因素，包括高脂血症、糖尿病和既往冠状动脉疾病史，也是未来发生2型心肌梗死的重要预测因素（图1)。
我们观察到，传统的心血管危险因素是未来1型或2型心肌梗死的共同预测因素，这表明冠状动脉疾病或动脉粥样硬化进展的危险因素的存在增加了2型心肌梗死事件的易感性。虽然导致2型心肌梗死的供需失衡风险主要由急性生理应激的严重程度驱动，但发生缺血的阈值可能与动脉样硬化性冠状动脉疾病的血流限制程度有关。
与患有阻塞性冠状动脉疾病和血流储备减弱的患者相比，无冠状动脉疾病的患者可能有更高的缺血阈值，类似的生理应激可能不会导致心脏后果。这强调了考虑供需失衡的程度和冠状动脉疾病的概率相对于每个患者的重要性。此外，2型心肌梗死患者的冠状动脉疾病可以解释为什么未来心脏死亡的发生率与1型心肌梗死患者大致相当。
这增加了减少冠状动脉疾病负担的治疗和干预的可能性，包括冠状动脉血管重建术，可以改善心肌缺血的风险，并在降低2型心肌梗死的风险和不良结局中发挥重要作用。
目前，对于2型心肌梗死患者应该如何治疗还没有共识。1型心肌梗死患者中约60％的患者接受冠状动脉造影，80％的患者在出院时接受预防性药物治疗，而2型心肌梗死患者中，不到20％的患者接受冠状动脉造影，>40％的患者出院时未接受抗血小板或降脂治疗。
在本研究中，我们观察到大多数因2型心肌梗死住院的患者已经接受了心脏保护药物治疗。这并不太令人惊讶，因为在随访期间，既往的心肌梗死是预测未来事件的最重要的指标。正如之前的研究所观察到的那样，在一般人群中，已经接受预防性治疗的2型心肌梗死患者的比例很可能要低得多。
目前尚不确定系统性使用预防疗法或对冠状动脉疾病的治疗，或其危险因素，是否可以降低2型心肌梗死的风险。事实上，抗血小板药物的广泛使用可能对2型心肌梗死有害，例如，在出血引发急性供需失衡的情况下。应在急性疾病康复后谨慎选择2型心肌梗死患者进行任何治疗。使用注册和队列研究来评估这一问题本身就具有挑战性，并存在明显的适应症混淆，需要对选定的2型心肌梗死患者进行专门的随机对照药物治疗试验。
尽管针对2型心肌梗死的试验很少，但来自其他人群试验的探索性分析表明，冠心病危险因素的治疗可能会降低2型心肌梗死的风险。
我们观察到，2型心肌梗死导致2型心肌梗死可能是这些患者冠状动脉造影、血运重建和药物治疗处方率较低的结果。未能识别和治疗2型心肌梗死患者的重要冠状动脉疾病可能会导致缺血性负担的进行性恶化，并增加未来急性疾病期间再发梗死的风险。因此，有创和无创冠状动脉成像的广泛应用可能有助于改善关注动脉疾病的识别，并有助于靶向治疗，以改善2型心肌梗死患者的预后和降低未来事件的风险。
本研究还评估了性别是否与心肌梗死风险有关。男性是1型心肌梗死的既定危险因素，但性别在2型心肌梗死中的作用尚不清楚。与以前的研究一致，我们观察到，与1型心肌梗死相比，女性在2型心肌梗死患者中所占比例更高。然而，当调整心血管危险因素和合并症时，性别并不是2型心肌梗死的重要预测因素。考虑到诸如心动过速、缺氧和低血压等2型心肌梗死事件的急性触发因素可能不太可能受到患者性别的影响，这个观察结果可能并不完全令人惊讶。
本研究有几个局限性。
①我们的研究人群仅限于在二级或三级医院就诊的疑似急性冠脉综合征患者，因此随后心肌梗死的患病率高于一般人群的预期。由于一般人群中2型心肌梗死的发病率较低，我们在高危人群中进行了这项分析，以实现完全调整的多变量分析。
②我们无法获得所有心血管危险因素的信息，尤其是吸烟状况和高血压，也无法获得血脂资料或血压读数来评估风险预测工具（如Framingham Risk Score）的作用。需要对正在进行心血管危险因素筛查的人群进行进一步的研究来证实我们的发现。
③尽管肌钙蛋白浓度在第99百分位数以上的患者的所有诊断都是根据通用定义判定的，但判定者之间存在适度的一致性（K=0.7-0.8)和潜在的诊断错误，尤其是在没有连续肌钙蛋白检测的患者中。最后，我们的研究局限于单一的医疗保健系统，2型心肌梗死的患病率高度依赖于肌钙蛋白检测的患者选择方法。因此，需要在其他医疗保健环境中验证我们的结果，以确认我们的研究结果的普适性。
结论
通常与1型心肌梗死相关的传统心血管疾病危险因素也是2型心肌梗死的重要预测因子。对这些危险因素的治疗和优化可能会降低1型和2型心肌梗死的未来风险。
