引言
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）为胃十二指肠内容物反流入食管引起反酸、烧心等症状。反流也可引起口腔、咽喉、气道等食管邻近的组织损害，出现食管外表现，如哮喘、慢性咳嗽、特发性肺纤维化、声嘶、咽喉炎和牙蚀症等[1]。我国GERD患病率有逐年上升趋势，有Meta分析显示国内GERD的患病率为12.5%[2]。人口老龄化加剧、超重和患病率增加、GERD诊断率升高均可能导致我国GERD患病率统计数据的增加[3]。研究表明约有40%的GERD患者对每日1次标准剂量质子泵抑制剂（PPI）的治疗部分或完全缺乏反应[4]。多数专家认为采用双倍剂量的PPI治疗8~12周后烧心和（或）反流等症状无明显改善为难治性GERD[5]。频繁发作的症状影响患者的饮食、睡眠、工作、社交、心理等，降低患者的生活质量和社会能力，严重的气道梗阻、哮喘发作、喉痉挛、吸入性肺炎和窒息等可能危及患者生命。因此明确GERD的发病机制并制定有针对性的、精准的治疗策略至关重要。
一
胃食管反流病的发病机制及治疗现状
多种因素和多个部位均参与了GERD的发生（图1）。第一，胃食管结合部由多个结构构成其抗反流功能：下食管括约肌的顺应性和产生的腔内压力、膈肌脚（食管裂孔）的顺应性和产生的腔外压力、膈食管膜的完整性（将下食管固定于膈裂孔）、腹段食管和胃底组成His角（为锐角）而形成的抗反流“阀瓣”。任一结构形态和功能异常引起的抗反流能力下降均可导致反流增加[6]。第二，胃食管低动力状态是GERD的主要动力学特征，也是胃食管反流常见的诱发或加重因素。下食管括约肌一过性松弛（transient lower esophagealsphincter relaxation，TLESR），食管蠕动功能减弱和廓清能力下降，LES压力过低是GERD的常见病理状态[7]。胃食管反流亦可继发于胃肠排空障碍[8]。功能性胃肠疾病常与GERD重叠，进一步导致患者生活质量下降和医疗干预需求增加[9]。第三，GERD总是伴有不同程度的内脏感受阈值降低（高敏感）和组织反应性增强。焦虑和抑郁等心理状态可增强患者对GERD症状的感受性并导致其生活质量进一步下降，形成恶性循环[10]。第四，食管黏膜屏障作用减弱，食管黏膜屏障包括黏液层及黏膜表面的HCO3-浓度、上皮细胞间连接结构和上皮运输、组织的基础酸状态和血液供应情况等。长期吸烟、饮酒及刺激性食物等可使食管黏膜抵御反流物的损害能力下降[1]。
图1 GERD的发病机制[9]
GERD的临床表现多样，识别不同个体GERD的发病机制是个体化管理和治疗的前提。目前，GERD抗反流治疗的靶点有：①反流物：控制反流物中的有害成分，控制反流的量、高度、暴露次数和时间；②反流通道：恢复或增强GEJ（LES、膈肌脚、抗反流阀瓣）的抗反流功能，提高食管、胃甚至肠道的廓清排空能力，增强反流通道对反流物的抵抗力，降低其对反流物的反应性[9]。药物治疗是GERD的一线疗法，其中PPI具有不可逆抑制H+-K+-ATP酶的作用，抑酸起效迅速，作用持久，是GERD治疗的首选药物，可有效控制反流物中的有害成分，减少对食管及食管外器官的长期刺激作用。经规范PPI治疗后，大部分GERD患者的反酸、烧心等症状可完全缓解，但仍有高达30%的GERD患者症状控制欠佳[1]。有研究提出相比于高酸分泌，胃肠道动力障碍可能是导致GERD更主要的因素[11]。因此促动力药的使用对于改善胃肠道动力、提高食管、胃甚至肠道的廓清排空能力从而减轻GERD症状、改善长期预后是更为必要的。
二
促动力药物在GERD中的应用
临床研究发现，虽然GERD的发生与胃酸刺激直接相关，但仅有5%~28%经证实发现胃酸过多，GERD的症状不仅与患者对胃酸等攻击因子的敏感性有关，也与反流频度、持续时间及清除速度有关[12]。抗反流机制障碍在GERD发病中有重要作用，促动力药物可增加食管下括约肌压力、调节食管收缩幅度、刺激食管蠕动从而减轻酸反流，常被用于治疗GERD。一篇纳入18个随机对照试验的meta分析显示，应用促动力药物后反流性食管炎患者的症状得到改善且达到了内镜缓解[13]。当抑酸药疗效欠佳时，联合促动力药常可取得较好的效果，尤其是对于伴有胃排空障碍的患者[14]。研究显示，与PPI单药相比较，PPI联合促胃肠动力药可进一步减少反流负荷，减轻炎症损伤，加速缓解反流症状以提高患者的生活质量[15-17]。
胃肠促动力药物按发展顺序依次为外周、中枢多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺）、外周多巴胺受体拮抗剂、血清素5-HT受体激动剂等。外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮1989年作为处方药在中国上市，多年的临床实践证实多潘立酮治疗消化不良疗效高，同时具有起效快，药效持久的优势，但同时也被发现可能导致心律不齐、心房颤动、室性心动过速、QT间期延长等，因此在部分国家已因可能增加心脏不良反应风险而被停用。多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利等，可能产生锥体外系反应，以及引起男性乳房发育和泌乳，应予以注意。血清素5-HT是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质，具有多种生物学功能，在兴奋肠神经元后蠕动反射中心发挥重要作用，与胃肠道动力关系密切。西沙比利和替加色罗为5-HT4受体激动剂，可通过激动胃肠道5-HT4受体促进胃肠道蠕动和肠道分泌，增强胃肠动力。目前二者因可导致严重的心脑血管事件，均已撤出市场。其他血清素受体激动剂还包括莫沙必利、普芦卡必利等。
三
新一代促动力药西尼必利
酒石酸西尼必利（希笛尼®）是2018年在我国上市的一种促胃肠动力药，属于5-羟色胺受体激动剂。西尼必利具有对肌间神经丛神经元突触中的5-HT4受体激动和多巴胺D2受体拮抗的双重作用机制，可有效增强胃肠动力，加速胃排空，减少食管运动失调，防止胃反流。多项临床试验结果显示，西尼必利治疗胃肠道功能紊乱、功能性消化不良（FD）和GERD疗效优于甲氧氯普胺和多潘立酮，且安全性良好。2012年亚太功能性消化不良共识、2018年中国老年人慢性胃炎诊断与治疗共识意见推荐西尼必利应用于缓解FD的症状。2005年一项真实世界多中心临床研究，纳入7320名GERD、FD、IBS患者，以西尼必利1mg，tid，治疗4周后评估其疗效和耐受性，结果发现治疗后各项症状均有明显改善，重叠疾病患者症状亦显著改善（包括与IBS及FD的重叠症状）[18]（图2）。Rijhwani等的临床研究共纳入确诊为GERD的门诊成年患者34例，均口服西尼必利（1mg，3次/d）4周，观察腹痛、厌食、胃灼热和恶心呕吐等症状的改善情况。疗程结束时，34例患者中疗效评定为“极佳”者29例（85.3%），“优良”者4例（11.8%）[19]
。
图2 西尼必利治疗后GERD及GERD重叠疾病者症状改善比例
此外，西尼必利在肝脏不仅通过细胞色素P450（CYP）3A4代谢，还可通过CYP2C8代谢，发生药物相互作用风险较小，且西尼必利的游离血药浓度远低于西沙必利和多潘立酮，西尼必利单用及与酮康唑联用均不延长QT间期，致心律失常风险小[20]。在我国，西尼必利III期临床研究由上海长海医院李兆申院士牵头，13家研究中心参与，结果显示西尼必利不良事件发生率显著低于多潘立酮，多为轻至中度，一过性或自发缓解[21]。
虽然GERD是酸“相关”性疾病，但是从机制上看是动力相关的疾病。对于一些有胃排空障碍的患者，国内外指南推荐联用PPI和促动力药。西尼必利临床疗效和耐受性良好，没有发现严重药物不良反应，可以作为治疗GERD的药物新选择。
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来源：消化界
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