胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease，GERD）是一类常见的消化疾病，全球疾病患病率不断增加，经济负担也很高。难治性GERD症状可能由食管过敏或功能性胃灼烧引起，需要个性化的治疗方法，包括非药物、药物、内镜和手术干预。正确诊断和治疗难治性GERD对于减轻长期并发症（如狭窄、巴雷特食管和食管腺癌）至关重要。
本文概述了难治性GERD的诊断，并对当前可用于难治性GERD的治疗策略进行了综述。
评估从上消化道内窥镜检查开始，检查食管是否有反流相关粘膜变化，使用洛杉矶(LA)等级进行评估，LA A级食管炎可见于健康无症状人群，无法确诊难治性GERD。有症状患者的LA B级食管炎足以诊断GERD。最好在停止抑酸2-4周后进行内窥镜检查。如果上消化道内窥镜检查未发现异常，通常需要进一步的诊断评估。
当上消化道内镜检查未发现异常时，在质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗后进行动态反流监测可以检测异常反流负担，最终诊断GERD。
当对难治性GERD患者进行替代诊断时，可使用HRM评估食管运动功能，HRM还可以检测GERD的病理生理标志物，包括食管胃连接部屏障功能、异常食管胃连接部形态以及食管体蠕动功能受损。
尽管进行了优化的抗分泌治疗，但确诊的GERD患者的症状控制仍不理想，需要进一步研究，以确定难治性GERD症状是否继发于反流控制不足。
诊断从上消化道内窥镜检查开始，在LA B级以上或复发性消化道狭窄可诊断为难治性GERD，而LA A级食管炎尚无法确诊，需要进一步的支持证据。很大一部分既往患有糜烂性疾病的患者在重复上消化道内窥镜检查时会表现出粘膜愈合，这可能会限制内窥镜检查的诊断。
当内窥镜检查未发现异常时，可在优化PPI治疗时使用pH阻抗监测进行反流评估。在这种情况下，4%的AET阈值、反流发作>80次可确诊难治性GERD。
当pH阻抗监测异常并诊断出难治性GERD时，应重新评估治疗计划并优化管理，以更好地控制反流，以改善患者症状，提高生活质量，并预防GERD相关并发症的发生。
1. 生活方式干预
体重管理有利于改善症状和胃酸负担，尽管患者可以独立减肥，但结构化减肥计划对改善反流症状更有效。
吸烟可增加患GERD和相关症状的风险，此外酒精可能会引发患者的食管症状，因此应限制患者吸烟及饮酒。
此外，将晚餐就寝时间间隔几个小时可以减少仰卧时的酸暴露，晚餐较早进餐可显着减少夜间酸负担。床头抬高和以左侧卧位睡觉，仰卧的酸暴露量会降低。
2. 抗分泌疗法
PPI治疗的疗效取决于给药后24小时内胃pH>4.0的时间比例，如果在当天的第一餐服用PPI，则该时间比例最大。
为了最有效地阻断胃酸分泌，PPI的最佳给药时间是饭前30-60分钟。剂量频率为每日两次，可进一步优化PPI治疗的获益，可提促进食管炎愈合，且酸负荷更低。
3. 其他酸抑制剂
在睡前使用组胺H2受体拮抗剂(H2RA)，可在短期内缓解夜间酸突破减少的症状。
PCAB是一类新兴的抑酸剂，在治疗难治性GERD方面具有广阔的前景。PCAB通过质子泵的可逆竞争性抑制来实现酸抑制，从而实现更快、更有效的酸控制，且无需餐前给药。
4. 反流抑制剂和粘膜保护剂
巴氯芬是一种γ氨基丁酸B(GABA-B)受体激动剂，可以降低短暂LES松弛(TLESR)的频率。巴氯芬可有效减少可能导致难治性GERD的反流发作次数和持续时间，还可减轻大食管裂孔疝的症状。然而，巴氯芬的使用受到副作用的限制，包括头晕、中枢神经系统抑制等。
粘膜保护剂是治疗突破性胃灼热和反流的辅助药物，这些药物可以在食管粘膜处形成屏障，缓解难治性GERD患者症状，且安全性良好。
5. 侵入性抗反流治疗
对于进行优化药物治疗后症状仍持续存在的难治性GERD患者，可以选择侵入性手术或内镜抗反流干预措施。腹腔镜ARS在缓解症状方面可能优于药物治疗，然而一些患者因复发性GERD或胃底折叠术失败而需要重新干预，但有发生吞咽困难以及胀气综合征的风险。Roux-en-Y胃绕道术是经胃底折叠术或袖状胃切除术后难治性GERD患者的主要治疗选择。
另一种微创手术选择是磁力括约肌增强术(MSA)，58%的患者在MSA后1年内食管AET恢复正常，并且>90%的患者能够将抗分泌治疗药量减半。
在内窥镜方法中，经口无切口胃底折叠术(TIF)，无需腹腔镜手术，尽管存在<2cm的食管裂孔疝，但TIF疗效仍较为优越，即使难治性非典型GERD症状也可能有所改善。
抗反流粘膜切除术可减轻患者反流负担，改善与反流相关的生活质量。其他抗反流粘膜干预措施以类似的方式减少反流，包括抗反流带粘膜切除术和使用氩等离子体凝固的抗反流粘膜消融术等。
总结尽管难治性GERD患者接受了足够的抑酸治疗，但食管症状持续存在，早期诊治对于减轻长期并发症至关重要。虽然临床医生可以采用多种非药物、药物、内窥镜和手术干预措施来有效治疗难治性GERD，但应根据每位患者的情况制定个性化的治疗策略，同时考虑潜在的合并症、风险收益状况和患者偏好。
参考文献：
Davis TA, Gyawali CP. Refractory Gastroesophageal Reflux Disease: Diagnosis and Management. J Neurogastroenterol Motil. 2024 Jan 30;30(1):17-28.
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