同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是衍生于蛋氨酸代谢的一种含硫的非必需氨基酸。
主要通过食物和内源蛋白质分解获取，在体内含量很少，许多因素会导致体内Hcy的水平升高，如服用药物、蛋氨酸代谢酶的改变、维生素B12、B6、叶酸等缺乏，以及相关的肾脏损害。
慢性肾脏病(chronickidneydisease，CKD)在全世界范围内的发病率呈上升的趋势，已成为一个威胁人类健康的重要疾病。一项对44个国家的患病率研究进行的荟萃分析估计，全球CKD患病率为13.4％。
研究表明，受CKD影响的人群发生心血管疾病（Cardiovasculardiseases，CVD）的危险性较一般人群显著增高，CKD被认为是CVD的独立危险因素，而CVD是导致CKD死亡的主要原因。由于各种传统危险因素难以完全解释这种增加的心血管风险，近年来，越来越多的研究指出非传统因素，如高同型半胱氨酸血症对CKD患者发生心血管疾病发挥了一定的作用。
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同型半胱氨酸是衍生于蛋氨酸代谢的一种含硫的非必需氨基酸，主要通过食物和内源蛋白质分解得到，在人体内含量较少，蛋氨酸它主要通过蛋氨酸合酶还原酶（MTRR）催化反应，将蛋氨酸转化成S-腺苷甲硫氨酸（SAM），然后再转化成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），最后水解为Hcy和腺苷。
Hcy在血流中以氧化和还原的形式存在：血浆中同型半胱氨酸90%以上被氧化与白蛋白结合，而其余的氧化同型半胱氨酸以二硫化物形式存在，游离的还原形式只有2%左右。Hcy在体内主要有两种代谢途径：
(1)转硫化途径：同型半胱氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)的作用下与丝氨酸生成胱硫醚，然后在胱硫醚γ-裂合酶（CSE）参与下，维生素B6为辅酶，生成半胱氨酸，最后半胱氨酸代谢生成牛磺酸和硫酸盐。这是其在体内的主要代谢途径。其中人CBS在肝脏、肾脏、肌肉中均有表达。
故肾功能不全患者常因肾小球硬化、肾间质纤维化、肾小管萎缩等导致此酶的缺乏。(2)再甲基化途径：由5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和蛋氨酸合成酶（MTS）的参与下，以叶酸和维生素B12作为辅酶，重新甲基化生成蛋氨酸。而MTHFR广泛存在全身中，以肾脏中含量最高。
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体内同型半胱氨酸代谢异常时，形成高同型半胱氨酸血症（HHcy），体内Hcy代谢异常时，硫醇基团在氧和金属离子的存在下迅速经历自氧化，从而产生活性氧（ROS），Hcy对血管内皮的损伤和毒性作用主要也是来自于ROS对内皮的损伤。
此外Hcy可以直接干扰硫化氢的稳定内皮功能和阻断NO的代谢，导致内皮功能障碍。血管内皮细胞损伤后，可使血管活性物质如一氧化氮、前列环素的生物利用度降低，同时收缩因子如内皮素水平升高。此外氧化应激反应导致内皮源性（内皮依赖性）NO产生和生物效应降低，从而导致内皮依赖性血管舒张功能下降。
CVD的流行病学
与吸烟、肥胖、血脂异常等传统危险因素相比，非传统危险因素在心血管疾病中的作用也日益受到人们的重视，例如HHcy、高尿酸血症、C-反应蛋白增高、蛋白尿等，其中HHcy血症尤为引人注目，目前已证实，HHcy已被确定为冠状动脉粥样硬化疾病的重要独立危险因素，与人类CVD的发生发展密不可分。
Meta分析显示，Hcy每增加5μmol/L，冠心病的发生风险增加20%，且独立于传统危险因素。对20项前瞻性研究进行了评估，得出结论，将同型半胱氨酸浓度降低3μmol/L，可将缺血性心脏病的风险降低16％。
另一项对850例急性心肌梗死患者的预后进行研究发现，伴有HHcy的患者术后30天内心力衰竭、心脏破裂、死亡以及总体不良心血管事件的发生率均显著高于Hcy正常者。
动物研究表明，HHcy能抑制干细胞因子诱导的心脏干细胞归巢，从而影响心肌梗死后心肌细胞的修复，进而影响冠心病的预后，Hcy的水平可在一定程度上反映心肌损伤的程度，其对于冠心病患者的预后具有指导意义。
Hcy对CVD影响机制
越来越多的研究指向高同型半胱氨酸与内皮功能障碍有关，它通过阻断NO的生物合成，干扰硫化氢稳定内皮的功能，以及通过调节与ROS相关的氧化应激等一系列方式来引起内皮功能障碍，从而导致心血管动脉粥样硬化。
此外由于内皮细胞蛋白S-亚硝基参与了心血管功能的调节，体内Hcy增高会对内皮细胞蛋白S-亚硝基产生抑制作用，因此S-亚硝基化蛋白受抑制后可损害心血管内皮细胞。进而导致心血管内皮功能障碍，引起一系列心血管疾病发生。
在血管壁血液中，NO通过激活VSMC中钙水平导致的血管舒张的细胞内信号通路，从而有助于调节全身血流量和压力，而Hcy通过氧化应激降低NO的生物活性来影响血管的舒缩功能。
NO活性降低将导致负责ECM成分降解的MMP活性增加，从而使MMP介导的弹性结构的恶化和硬质胶原蛋白沉积的增加，从而导致血管壁的重塑和相关血管疾病。以上因素最终导致心血管壁粥样斑块的形成，导致CVD发生。
肾功能受损是CVD相关死亡率的独立危险因素，而CVD也是CKD的主要死亡原因，因此越来越多的肾内科医生开始关注两者之间的关联。传统的危险因素，如吸烟，肥胖，血压，血脂异常等并不能很好解释心血管疾病的危险程度。
加上高水平的Hcy是动脉粥样硬化的危险因素，故有研究已经提出，HHcy是CKD心血管并发症发生的关键因素和独立预测因子。研究人员跟踪观察175例肾功能衰竭患者29个月，发现Hcy升高10mmol/l心血管疾病发生风险率较单独CKD增加20%。
对498名早期的CKD患者进行的前瞻性研究提示，血浆Hcy是中度CKD患者动脉僵硬的重要预测指标。考虑出现上述情况有以下几点原因：1、炎症。炎症是CKD与CVD之间重要的联系。
Hcy与炎症因子通过激活的B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB），同时Hcy还会诱导局部氧化应激产生ROS，这两者可以介导内皮细胞凋亡和炎症，加速动脉粥样硬化的进展。2、硫化氢的代谢异常。
硫化氢是CBS和CSE催化Hcy经转硫途径生成半胱氨酸的副产物。硫化氢对血管内皮细胞发挥着有意义的生物学作用，它可以抑制NF-κB途径来抑制血管炎症，还可以增强抗氧剂防御机制来降低ROS活性，它与NO有着相似的舒张血管的能力，它还可以纠正内皮功能障碍，具有抗动脉粥样硬化特性。
在CKD患者中，HHcy导致CSE和CBS的下调，导致硫化氢耗竭，继而导致HHcy相关的心血管疾病。3、CKD中的血管生物异常。随着肾功能下降，会产生许多与CVD相关的变化，如内皮障碍和HHcy，它们本身就是CVD的危险因素，可以直接促进CVD的发生；
其次Hcy加重肾功能的损伤的同时间接促进了CVD的发生：a：RASS系统的过度激活会导致心脏重塑，加速动脉粥样硬化，增加CVD发生的概率；b：CKD患者到了后期会出现促红细胞生成素缺乏，导致贫血，这与心室重构和心衰相关；c：CKD患者出现的钙磷代谢紊乱驱动血管钙化，加速动脉粥样硬化的进展。
4、在ESRD中，HHcy通过SAH的慢性升高导致DNA低甲基化，异常的DNA甲基化可能通过使动脉粥样硬化易感性增加，减弱动脉粥样硬化保护性基因功能而促进动脉粥样硬化，此外DNA甲基化可能通过抑制单羧酸盐转运蛋白的表达来修饰单羧酸盐转运，其转运不足可能影响动脉粥样硬化病变的发展。
此外也有研究没有发现Hcy与CKD合并CVD的关联性甚至发现没关联。探讨了459名血液透析患者中Hcy与心血管疾病史的横断面关联，发现无心血管疾病史的患者中平均Hcy更高，在多变量模型中，心血管疾病的病史仍与较高的Hcy水平呈负相关。
出现这种争议考虑CKD患者中的Hcy水平可能受到其它混杂因素的影响，考虑以下两点原因：1、蛋白质能量营养不良。在CKD患者中由于毒素积累、激素紊乱等因素会导致厌食和呕吐，能量摄取减少，加上自身体重的减轻减少了蛋白质的储存，因此营养不良很常见，而这种情况在CKD的早期就会出现。
血清白蛋白在临床上常被用作营养状况的指标，血浆Hcy主要与白蛋白以结合形式而被测量，因此对于CKD患者，尤其是ESRD和血液透析的患者，常会出现低Hcy水平。2、炎症。炎症会加速蛋白质的分解，抑制白蛋白的合成，进一步加重低蛋白血症和营养不良，进一步增加氧化应激，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块形成。
CKD患者中的心血管疾病和炎症以及营养不良之间密切相关。但是对于这种逆流行病学，我们不能完全否认Hcy在CKD患者心血管疾病中的意义，应该进一步探索研究，完善相关证据。
Hcy由蛋氨酸代谢而来，其水平取决于几个因素，例如蛋氨酸代谢酶的遗传改变（主要是MTHFRC677T多态性）、维生素B12、维生素B6或叶酸的缺乏。
已知膳食中叶酸，维生素B12和维生素B6的摄入量以及它们的血浆浓度与Hcy浓度成反比，它们中的任何一种缺乏都会导致Hcy浓度适度升高，机制大致如下：1.叶酸缺乏是轻度至中度HHcy的最常见原因。
它通过减少四氢叶酸合成并抑制甲基活化而损害叶酸辅酶系统，从而损害了再甲基化途径；2.B12缺乏会导致MTS失活，损害细胞重新甲基化降低Hcy的能力，也会导致5-甲基四氢叶酸（叶酸的循环形式）积累，会损害细胞内叶酸池。
3.维生素B6缺乏会抑制CBS的活性，因此会抑制Hcy的分解代谢。国内外越来越多的研究建议用叶酸和B族维生素对HHcy进行干预。药物治疗能使Hcy水平降低，但在大多数情况下，CKD和ESRD患者的死亡率和心血管事件发生率都没有改善，考虑其作用仅在于抗炎和血管保护。
HOST试验显示Hcy水平降低，但心血管死亡率却差强人意，且对于晚期CKD患者，也未能延迟开始透析时间。在一项糖尿病肾病的RCT实验中，口服叶酸或者维生素B12和维生素B6将导致更严重的肾小球滤过率降低和心血管事件发生。
在一项针对510名接受每日透析，每天5、15毫克或15毫克叶酸的慢性透析患者的多中心研究中，在死亡率和心血管事件方面没有发现差异。在ASFAST研究（动脉粥样硬化和叶酸补充试验中的心血管发病率和死亡率）中，CKD透析患者规律服用叶酸。
中位随访3.6年后，结果未能证明叶酸治疗对死亡率、心血管疾病死亡率和控制动脉粥样硬化进展（颈动脉内膜中层厚度进展）有好处。而且没有相关研究明确说明对于CKD患者，是否应该常规口服叶酸或者B族维生素来预防心血管事件的发生。
考虑到不同程度的CKD患者，以及MTHFR基因型的差异都会影响叶酸或者维生素的作用，且维生素种类和计量的不同，含叶酸食物的不稳定性都将影响临床结果。综上所述，大量研究表明Hcy是肾脏损伤和心血管疾病发生发展的独立危险因素，主要机制是其对内皮细胞的损伤和促动脉粥样硬化作用。
一直以来，CVD都是CKD患者死亡的主要原因，Hcy水平的增高也在CVD的演变中起着极大的作用，但就Hcy与CKD合并CVD的关系并不明确，对于Hcy是否为CKD患者发生心血管事件的危险因素以及预测因子这个结论尚有争议。
因此，在以后的研究中进一步探讨Hcy与CKD合并CVD的相关性有着重要的意义。此外，没有明确的研究表明CKD患者血浆Hcy水平的下降能减少心血管事件的发生或死亡率，因此对于通过口服叶酸、维生素B6、B12降低Hcy对疾病的发生发展尚有争议。
