细胞凋亡（apoptosis）是一种高度调控的细胞死亡过程。
不像坏死是一种创伤性的细胞死亡，凋亡是一种理性和主动的决定，它牺牲了特定的细胞，以获得有机体的更大利益。这是一个正常的生理过程，通常在多细胞生物中进行。细胞凋亡的一个显著特征是它主要通过一种被称为半胱天冬酶的丝氨酸蛋白酶发挥作用。
死亡信号通过信号通路传递，最终导致Caspases激活，负责执行细胞破坏。外部和内部的刺激，加上外部和内在的凋亡途径，都可以启动细胞凋亡。Caspases有两类，启动型Caspases和执行型Caspases。
一旦检测到细胞损伤，启动子Caspases(Caspases8和9)由不活跃的procaspases激活，并继续激活executorcaspases(Caspases3、6和7)。executorcaspases的激活启动了一系列事件，导致DNA内切酶的激活、核蛋白和细胞骨架的破坏、蛋白质的交联、吞噬细胞配体的表达和凋亡小体的形成。
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细胞凋亡的分子机制研究表明，细胞凋亡异常可导致多种疾病。因此许多肾脏疾病的发生发展都与凋亡有关，如糖尿病肾病、缺血再灌注肾损伤、肾毒性损伤、肾纤维化、肾癌等疾病，这也为疾病的治疗提供了新型的靶点。
虽然相关研究领域仍存在许多谜团，但目前已有充分证据表明，细胞凋亡以协调的方式赋予多细胞生物优势，使生物保持稳态并微调生命周期。通过抑制凋亡这个过程，可以减缓很多疾病的进展。
虽然目前大量的研究已发现凋亡发生在各种肾脏疾病中，对相关蛋白也有阐明，但是针对此过程并无有效治疗靶点被探究出，蛋白作用机制还需不断地被挖掘研究。
所以，我们讨论了凋亡在上述不同肾脏疾病中的具体机制，为寻找有效治疗方法提供科学依据。凋亡是基于其形态变化进行描述的，包括膜泡变、细胞大小减小、核碎裂、染色质凝结、细胞表面磷脂酰丝氨酸(PtdSer)暴露和凋亡体形成。
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从细胞凋亡开始到细胞完全破坏的时间可能需要数小时(16-24小时)甚至数天当然，诱导机制、刺激浓度和细胞类型的变化可以缩短凋亡时间细胞凋亡是由各种刺激和条件诱导的，包括生理和病原体诱导，但一般来说，它是通过内在或外在途径启动的。
这基本对应了两条经典的凋亡途径，即内源性途径(也称为线粒体途径)和外源性途径(也称为死亡受体途径)。内源性可以通过细胞应激、DNA损伤、发育信号、存活因子缺失被激活。外源性是通过检测来自其他细胞的细胞外死亡信号被触发。
但两种最终都取决于caspase家族特定成员的蛋白酶活性。这些caspase两个主要类别。与上游促凋亡信号紧密连接的“启动型”Caspase-2、-8、-9、-10和-12，通过剪切下游的“执行型”Caspase-3、-6和-7，从而引起最终导致细胞分解的蛋白质发生变化。
早在20世纪50年代初就已经描述了与肾细胞凋亡过程相关的形态学改变。细胞凋亡是正常肾脏功能不可分割的一部分，这一点现在已被广泛接受。与其他组织一样，凋亡细胞中没有炎症反应。
它们在肾脏中的较小片段(凋亡小体)被邻近细胞迅速摄取，并在溶酶体中降解或通过管状管腔消除。事实上，包括上皮细胞在内的各种类型的细胞都可能参与这一组织维持过程。吞噬细胞在细胞膜被破坏之前识别并吞噬凋亡细胞，保护周围组织和细胞免受细胞内内容物释放的破坏作用。
然而，如果凋亡细胞没有被吞噬细胞或上皮细胞摄取，细胞就会进入坏死期(称为继发性坏死)，其内容物会溢出到细胞外空间，引起炎症，导致炎症介导的肾损伤。
目前为止，众多研究已发现不管是肾小管局部的缺血、缺氧、药物毒性作用，还是全身系统的高血糖、高尿酸，甚至病毒感染等，均可作为直接或间接因素诱导肾小管上皮细胞凋亡，进而引起急性肾损伤或慢性肾脏疾病。
但是这些刺激诱导肾小管上皮的具体分子机制尚未得到明确的研究。因此，进一步探究凋亡的通路以及分子过程，寻找关键靶点，进而探究出可通过该机制减轻凋亡的药物，减缓肾脏疾病的发生发展。
此篇文章概述凋亡在肾脏疾病如糖尿病肾病、急性肾损伤、肾炎以及肾癌中的发生机制，阐明其作为肾脏疾病潜在治疗靶点的研究价值。
急性肾损伤(AKI)是临床住院患者常见的并发症，尽管临床采取了许多治疗措施，但其发病率和死亡率仍然很高。AKI由感染、手术、重金属暴露和药物副作用引发，但目前的化学药物往往达不到治疗AKI的预期，并有毒副作用。
所以探究其潜在的分子机制，寻找潜在靶点，是至为重要的。缺血再灌注损伤是AKI的一个重要因素。在肾移植，创伤性休克，心脏手术等过程中较为常见，其致病机制复杂，涉及多种病理生理过程。
但目前已证实肾小管上皮细胞凋亡是缺血再灌注损伤的重要环节，且已远端小管上皮细胞发生凋亡最为明显。当细胞遭遇缺血缺氧应激时，会造成内质网内环境稳态失衡，从而诱发内质网应激（ERS）。
此时内质网功能障碍，未折叠蛋白增多或错误折叠蛋白增多，未折叠蛋白的蓄积可以触发下游的凋亡信号，导致细胞凋亡。近来有研究发现缺血再灌注损伤可以启动内质网-凋亡途径，可以增加葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、CHOP和凋亡相关蛋白Caspase12的表达量。
诱导上皮细胞凋亡，右美托咪定正是通过减少上述蛋白的表达减少细胞凋亡，发挥肾脏保护作用。此外，肾脏缺血再灌注后，Bcl-2促凋亡家族可以促使线粒体释放细胞色素C和TNFR-1，可以分别激活Caspase9和Caspase8，直接促使凋亡的发生。
且近年来，环状RNA得到广泛研究，遂有研究人员发现缺血再灌注患者的circ-Snrk表达有所抑制，circ-Snrk的下调可以逆转细胞凋亡，减少IL-6、TNF-α等促炎因子的分泌，抑制MAPK信号通路的激活，从而发挥保护作用。
脓毒症是一种由感染引起的生理、病理和生化异常为特征的综合征。脓毒症相关性急性肾损伤(SA-AKI)是脓毒症最常见的并发症，显著增加了脓毒症的死亡率。有研究人员用Caspase3抑制剂干预可保护脂多糖（LPS）引起的肾小管细胞急性肾功能衰竭。
在该模型中，Caspase3抑制剂不仅能防止细胞凋亡，还能减轻肾脏炎症，证实Caspase在肾小管细胞凋亡中起重要作用。在革兰氏阴性败血症中，LPS和TNF-α均可以诱导通过Caspase8依赖通路诱导凋亡，并同时促进体内败血症诱导的AKI。
Caspase3信号通路的激活导致蛋白水解的抑制和不可逆的细胞死亡。经过裂解的Caspase3转位进入细胞核导致底物裂解、DNA降解和蛋白质修饰，最终导致凋亡小体的出现。内毒素刺激和缺氧导致活性氧(ROS)的产生，从而引发细胞凋亡。
ROS过量可刺激p53，诱导凋亡。Bax被ROS和/或p53激活并转移到线粒体外膜，导致细胞色素c(Cytc)外漏，Cytc是细胞凋亡的强诱导物，最后导致细胞凋亡。可见细胞凋亡在SA-AKI中起着至关重要的作用。
阻断细胞凋亡有望降低SA-AKI患者的死亡率，并阻止慢性肾脏疾病(CKD)的进展。细胞凋亡也广泛存在于肾毒性AKI中。肾脏是各种化学制剂毒性作用的主要靶点，因此肾毒性AKI在临床医学中是一个常见的实体。
众多的研究发现药物和天然毒素都与改变肾细胞凋亡有关，机制复杂。顺铂是一种无机铂基化疗药物，临床上用于多种肿瘤，肾毒性是其副作用之一。顺铂在浓度已经很低的情况下诱导细胞凋亡，导致细胞损失，这种效应似乎是由活性氧（ROS）的产生介导的。
线粒体脂质和蛋白质的氧化损伤随着Caspase3活性的增加而增加。有研究发现橙皮素通过检测凋亡信号通路关键蛋白，发现可以降低Bax和aved-Caspase3的表达，增加Bcl-2的表达，抑制顺铂诱导的上皮细胞凋亡。
与顺铂相似的是，低剂量的三氧化二砷可促进Bax依赖的细胞凋亡，而高剂量的三氧化二砷可引发凋亡/坏死细胞死亡。但不同的毒性物质，其导致凋亡的作用途径和分子机制也都不同。游离镉在线粒体中积累，阻塞呼吸链，最终导致线粒体功能障碍和自由基的释放。
从而引发caspase级联和细胞凋亡。此外，破坏细胞内Ca2+稳态或诱导轻度氧化应激可能介导这些化学物质的凋亡诱导作用。总之目前来看，不断的研究发现虽然细胞凋亡是一种较为原始的细胞程序性死亡方式，但它贯穿在各种类型的AKI的发生发展过程之中。
抑制细胞凋亡似乎是至关重要的，因为损伤肾脏释放的循环因子会诱导远处器官(包括心、肺、肝和脑)的细胞凋亡和炎症，可能导致与AKI相关的高发病率和死亡率。
但急性肾损伤是一个极其复杂的疾病，具有多种损伤机制。至今凋亡在AKI发生发展中造成的损伤所占的比重和具体方式还需要进一步探索。所以以细胞凋亡作为干预方向来探究治疗靶点，依旧是研究的重点。
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的微血管并发症，可导致终末期肾脏疾病。在中国，DN的发病率和患病率在过去十年中有显著的增长，据估计，中国糖尿病合并慢性肾脏疾病（CKD）患者人数达到2430万。
总体而言，全球糖尿病患病率正在迅速增长，特别是在发展中国家。DN常见的临床和病理特征为系膜细胞增殖、肾小球肥大、管状基底膜和肾小球膜增厚，最终发展为纤维化和慢性肾功能衰竭。然而，由于缺乏有效的药物治疗，DN在世界范围内的发病率和死亡率不断上升并且临床预防DN的策略没有立即改善，预计DN的患病率也会增加。
肾小球肾炎（PGN）是常见的肾脏病病变类型，由于各种不同原因，发生于双侧肾小球，临床表现为一组症候群的疾病，其发生可能与炎症，免疫都息息相关，机制较为复杂。有研究表明，CXC16/ROCK1通路与炎症，凋亡相关。
并在缺血再灌注肾损伤动物试验中验证，抗CXC16抗体治疗可以下调ROCK1的表达，降低IL-6和Caspase3的表达水平，此通路为改善肾损伤的潜在靶点。PGN模型组与对照组相比，BUN、Scr以及24h尿蛋白均高于对照组，肾小球细胞凋亡增加。
使用CXC16的拮抗药物，抑制PI3K-Akt激活，从而抑制NF-kB转录因子核异位，由此减少炎症因子的产生和细胞凋亡的发生，所以抑制CXC16/ROCK可减轻多种原因所致的肾炎症损伤和肾细胞凋亡。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性炎症性疾病，约50%的患者会影响肾脏。狼疮性肾炎是SLE发病和死亡的主要危险因素，尽管有有效的抗炎和免疫抑制疗法，但仍有许多患者以CKD或ESRD告终。但目前还尚未得知其具体的发病机制。
由于机体的免疫应答系统出现异常，抗原抗体免疫复合物沉积于肾脏，导致促炎因子，趋化因子等释放，引起炎症和氧化应激，最终肾脏损伤。在狼疮性肾炎的患者中发现FKN（CX3C-类趋化因子超家族）的表达量高于对照组，并与疾病的严重程度呈正相关。
由于免疫复合物沉积产生的细胞因子，可以激活p38MAPK。此通路一旦被激活，可以促进产生p53，ATF2等转录因子，继而一系列促炎和促凋亡基因就此激活。所以，抑制此通路激活从而减少炎性介质的释放和减少细胞凋亡来达到缓解狼疮性肾炎中肾组织的损害的目的。
肾癌的发病率和死亡率在国内显著上升，这已经提示国内肾癌防治刻不容缓。且目前肾癌的具体机制还值得进一步探究，但防治肾癌依旧是重点。在肾癌的发生发展过程中，多种死亡形式并存，但是凋亡依旧是重点。
有研究发现miR381-3p作为肿瘤坏死因子的抑制因子可以抑制凋亡，过表达后可抑制Caspase8和Caspase3的活化，抑制癌细胞的凋亡。此外，还可以通过激活VEGFR2、PI3K、Akt联级通路，抑制细胞凋亡。
综上所述，凋亡虽为发现较早的一种死亡形式，多年来得到广泛研究，作用机制与功能虽然也得到了进一步探究，但是仍然没有获得潜在靶点作为疾病治疗手段。肾脏疾病错综复杂，细胞凋亡依旧是疾病发生发展中关键的一步，而针对细胞凋亡的新型药物的开发仍然是个重点。
