慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，因慢阻肺急性加重（AECOPD）而住院治疗的患者，其长期预后不佳，5 年病死率约 50%[1]。COPD 是可防可治的慢性疾病，急性加重期需要及时合理的治疗，同时稳定期也需要长期规范化的慢病管理。
稳定期 COPD 管理的目标主要基于症状和未来急性加重风险（见图 1） [2][3]。
COPD 稳定期的初始治疗方案
根据症状严重程度与急性加重风险将稳定期慢阻肺初始治疗方案分为三组（图 1）：
A 组：少症状低风险急性加重组，1 种支气管舒张剂（短效或长效）；B 组：多症状低风险急性加重组，1 种长效支气管舒张剂；
E 组：高风险急性加重组，推荐首选双支气管舒张剂联合治疗，对于外周血嗜酸粒细胞计数 ≥ 300 个/μL 的患者首选推荐含吸入激素（ICS）的三联治疗。讨论一：双支扩什么情况下使用？
E 组首选推荐双支扩剂治疗。（E 代表 exacerbation，急性加重，E 组代表高风险急性加重组）
有 Cochrane 系统评价与网络 meta 分析比较双支扩（LABA + LAMA）与单支扩（LABA 或 LAMA），提示双支扩减少急性加重更显著 [4]，所以 E 组患者优选双支扩。
讨论二：ICS/LABA 什么情况下使用？
无论是初始治疗方案还是随访调整治疗方案并未推荐 ICS/LABA，慢阻肺如有哮喘表型（eos ≥ 300 或 LAMA + LABA 双支扩治疗后仍有急性加重者且 eos ≥ 100）可升级到三联。ICS 的不良反应有肺炎等，因此需考虑可能的临床获益与风险，权衡利弊。
GOLD 2024 指出：不鼓励 ICS/LABA 用于 COPD，如有指征需要使用 ICS，三联较 ICS/LABA 更优。
讨论三：三联何时用？
对于 COPD 的初始治疗，GOLD 2024 推荐风险高的 E 组患者在外周血嗜酸粒细胞 ≥ 300 个/μL 时使用三联（LABA + LAMA + ICS）（图 2）。
COPD 合并哮喘患者也优先推荐三联吸入治疗。
讨论四：三联 vs 双支扩哪个更好？
与 LAMA 单药、二联（双支扩或 ICS/LABA）相比，三联治疗可改善肺功能、患者自报结局并减少急性加重 [5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15]。有事后队列研究发现与二联（双支扩或 ICS/LABA）相比，三联治疗可改善临床结局，且无论患者吸烟与否 [16]。
有事后汇总分析临床试验研究发现对于有严重气流阻塞且有急性加重史的慢阻肺患者，与非 ICS 为基础的治疗比较，三联吸入治疗降低死亡率的趋势并不明显 [17]。两个一年期的大型随机对照试验（IMPACT 研究 [12]与 ETHOS 研究 [18]）发现较双支扩剂治疗，三联可降低全因死亡率，IMPACT：HR 0.72 (95% CI: 0.53, 0.99; ETHOS：HR 0.51 (95% CI: 0.33, 0.80)。但需要注意是，这两个研究招募的慢阻肺患者症状较重（CAT ≥ 10）且有频繁或严重的急性加重史（≥ 2 次中度 AE 或 ≥ 1 次导致住院的严重 AE）。
英国临床实践研究数据库（CPRD）覆盖 5000 万人口，是高质量的初级医疗数据，对 COPD 研究特别有帮助。有研究基于 CPRD 对三联 vs 双支扩治疗 E 组 COPD 的有效性与安全性进行比较 [19]，有效性结局是中重度急性加重事件，安全性结局是严重肺炎。
三联较双支扩治疗 E 组患者首次中重度急性加重的校正风险率（HR）为 0.90（95% CI：0.82-0.99），其中外周血嗜酸粒细胞（eos）≥ 300 个/μL 者的 HR 为 0.82（95% CI：0.69-0.97），而 eos ＜ 300 个/μL 者的 HR 为 0.94（95% CI：0.82-1.06）。
较双支扩剂，三联治疗后严重肺炎的总体 HR 为 1.37（95% CI: 1.10-1.71），而 eos ≥ 300 与 ＜ 300 个/μL 者的 HR 分别 1.26 (95% CI: 0.85-1.85) 与 1.43 (95% CI: 1.09-1.87) 。由此可见 E 组 eos ≥ 300 的 E 组患者使用三联治疗获益更大且肺炎风险相对较小。
结论：真实世界的研究支持 GOLD 2023 对 E 组的治疗推荐，eos ≥ 300 的 E 组患者使用单一装置的三联吸入治疗其中重度 AE 的风险更低，但 eos＜300 的患者使用三联在减少中重度 AE 方面并不比双支扩更有效，且同时导致住院的严重肺炎风险增加 43%。
此真实世界的研究支持 GOLD 2023 的推荐方案：三联吸入治疗应仅保留用于 eos ≥ 300 的 E 组 COPD 患者。Take Home Message
1.根据症状严重程度与急性加重风险将稳定期慢阻肺初始治疗方案分为三组（图 1）：
1）A 组：少症状低风险急性加重组，1 种支气管舒张剂（短效或长效）；
2）B 组：多症状低风险急性加重组，1 种长效支气管舒张剂；3）E 组：高风险急性加重组，推荐首选双支扩剂，对于外周血嗜酸粒细胞计数 ≥ 300 个/μl 的患者推荐含吸入激素（ICS）的三联治疗。
2. 稳定期 COPD 长期使用 ICS 有增加肺炎的风险，应权衡利弊，在使用期间加强观察。策划 | 超超
题图 | 站酷海洛
投稿地址 | wangmeichao@dxy.cn 参考文献：1. 慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD) 诊治专家组; 慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD) 诊治中国专家共识 (2017 年更新版). 国际呼吸杂志 2017;37:1041–57.2. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(2024 REPORT)[EB/OL]. [2023‐11]. https://goldcopd.org/2024-gold-report/.3. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组; 中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会; 慢性阻塞性肺疾病诊治指南 (2021 年修订版). 中华结核和呼吸杂志 2021:170–205.4. Oba Y, Keeney E, Ghatehorde N, Dias S. Dual combination therapy versus long-acting bronchodilators alone for chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a systematic review and network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2018;12:CD012620. doi: 10.1002/14651858.CD012620.pub2.5. Hanania NA, Crater GD, Morris AN, Emmett AH, O’dell DM, Niewoehner DE. Benefits of adding fluticasone propionate/salmeterol to tiotropium in moderate to severe COPD. Respir Med 2012;106:91–101. doi: 10.1016/j.rmed.2011.09.002.6. Jung KS, Park HY, Park SY, Kim SK, Kim Y-K, Shim J-J, et al. Comparison of tiotropium plus fluticasone propionate/salmeterol with tiotropium in COPD: a randomized controlled study. Respir Med 2012;106:382–9. doi: 10.1016/j.rmed.2011.09.004.7. Siler TM, Kerwin E, Singletary K, Brooks J, Church A. Efficacy and Safety of Umeclidinium Added to Fluticasone Propionate/Salmeterol in Patients with COPD: Results of Two Randomized, Double-Blind Studies. COPD 2016;13:1–10. doi: 10.3109/15412555.2015.1034256.8. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:741–50. doi: 10.1164/rccm.200904-0492OC.9. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, Corradi M, Prunier H, Cohuet G, et al. Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018;391:1076–84. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30206-X.10. Lipson DA, Barnacle H, Birk R, Brealey N, Locantore N, Lomas DA, et al. FULFIL Trial: Once-Daily Triple Therapy for Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2017;196:438–46. doi: 10.1164/rccm.201703-0449OC.11. Frith PA, Thompson PJ, Ratnavadivel R, Chang CL, Bremner P, Day P, et al. Glycopyrronium once-daily significantly improves lung function and health status when combined with salmeterol/fluticasone in patients with COPD: the GLISTEN study, a randomised controlled trial. Thorax 2015;70:519–27. doi: 10.1136/thoraxjnl-2014-206670.12. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, Brooks J, Criner GJ, Day NC, et al. Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med 2018;378:1671–80. doi: 10.1056/NEJMoa1713901.13. Vestbo J, Papi A, Corradi M, Blazhko V, Montagna I, Francisco C, et al. Single inhaler extrafine triple therapy versus long-acting muscarinic antagonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRINITY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2017;389:1919–29. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30188-5.14. Singh D, Papi A, Corradi M, Pavlišová I, Montagna I, Francisco C, et al. Single inhaler triple therapy versus inhaled corticosteroid plus long-acting β2-agonist therapy for chronic obstructive pulmonary disease (TRILOGY): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2016;388:963–73. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31354-X.15. Singh D, Brooks J, Hagan G, Cahn A, O』Connor BJ. Superiority of「triple」therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008;63:592–8. doi: 10.1136/thx.2007.087213.16. Bardsley S, Criner GJ, Halpin DMG, Han MK, Hanania NA, Hill D, et al. Single-inhaler triple therapy fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol versus dual therapy in current and former smokers with COPD: IMPACT trial post hoc analysis. Respir Med 2022;205:107040. doi: 10.1016/j.rmed.2022.107040.17. Vestbo J, Fabbri L, Papi A, Petruzzelli S, Scuri M, Guasconi A, et al. Inhaled corticosteroid containing combinations and mortality in COPD. Eur Respir J 2018;52:1801230. doi: 10.1183/13993003.01230-2018.18. Rabe KF, Martinez FJ, Ferguson GT, Wang C, Singh D, Wedzicha JA, et al. Triple Inhaled Therapy at Two Glucocorticoid Doses in Moderate-to-Very-Severe COPD. N Engl J Med 2020;383:35–48. doi: 10.1056/NEJMoa1916046.19. Suissa S. Single-inhaler triple versus dual bronchodilator therapy for GOLD group E and other exacerbating patients with COPD: real-world comparative effectiveness and safety. Eur Respir J 2023;62:2300883. doi: 10.1183/13993003.00883-2023.（上下滑动查看全部内容）丁香园呼吸时间携手复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科专家分享慢阻肺最实用诊疗经验与最新研究进展精彩内容可点击下方「二维码」或文末「阅读原文」查看！
