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文 | 氨基观察
没有人会怀疑，减肥药会不断缔造神话。
2023年，Semaglutide减重版本Wegovy，销售额45.48亿美元，同比增长407%；利拉鲁肽的减重版本Saxenda，销售额也达到了14.93亿美元。
随着产能供应问题的逐步缓解，“减肥药”的销售额将继续水涨船高。
大众对美的渴望，造就了减肥药的风口，也由此催生出多家希望成为颠覆者的biotech。海外，今年第三家IPO的生物科技企业Fractyl Health，就是一个希望成为减肥药领域搅局者的野心家。
只是，Fractyl Health看起来不太走运，上市首日股价大跌14.33%，成为2024年生物科技领域的上市首日破发第一股。
这并不代表Fractyl Health的减肥疗法没有前景。只是，能否把理想变成现实，是所有biotech需要回答的问题。
客观来看，创新药研发是一个“玄之又玄”的概念，存在诸多的不确定性。或许，Fractyl Health的例子，也在提醒市场，追逐减肥药风口的同时，产业和市场也需要保持理性。
01 强效但不持久的时代成立于2010年的Fractyl Health，专注于开拓治疗代谢性疾病的新方案，包括糖尿病和肥胖症。
Fractyl Health认为，当前火热的减肥药市场，正处于一个强效但不持久的时代。
的确如此，火热的GLP-1Ras类药物，在肥胖症治疗中存在“反弹效应”，一旦停止用药，体重减轻就无法长期维持。
在Semaglutide的STEP 4戒断试验中，其中接受Semaglutide治疗20周后，部分参与者改用安慰剂，部分受试者则继续使用Semaglutide
结果显示，继续使用Semaglutide组的受试者，从第20周到第68周的估计平均体重变化为-7.9%，而使用安慰剂的受试者为+6.9%。
2023年7月，礼来公司的SURMOUNT试验结果，Tirzepatide同样显示出类似的“反弹效应”。
这意味着，减肥药对于社会来说，存在较大的经济负担。毕竟，不管是Semaglutide还是tirzepatide，价格都不便宜。在美国，前者的月治疗费用均超过1000美元。
“不持久”，归因于这些药物并不能从根本上解决新陈代谢的病理，因此可能需要长期给药的药物。
基于此，Fractyl Health认为，未来的减肥药目标需要满足两点：
第一，体重维持时间长，至少一年以上；第二，不需要持续治疗，不管是药物还是手术。
基于上述目标，Fractyl Health推出了组合拳。
02 组合拳一：持久改变十二指肠功能障碍Fractyl Health的第一个管线，是一种手术治疗设备——Revita，该手术的目标是持久改变十二指肠功能障碍。
十二指肠是小肠的第一段，也是体内营养吸收的第一个部位。通常来说，十二指肠粘膜调节人体对食物摄入的代谢反应。
但是，由于长期暴露于高脂肪和高糖的现代饮食，会导致十二指肠干细胞的功能适应不良，并导致十二指肠粘膜功能失调性增生。
这种情况下，十二指肠粘膜结构和功能会发生变化，从而破坏了从肠道到大脑的生理营养感知和信号传导机制，导致全身代谢活动的改变，影响血糖控制和饱腹感通过多个下游器官系统。
简单来说，十二指肠功能障碍，会进入“负反馈循环”：高糖、高油影响人体功能，导致越来越胖；越来越胖，进一步影响该功能。
目前尚无针对十二指肠粘膜进行再生和更新的疗法。所以，Fractyl Health希望解决这一问题。
在操作中，Revita先将粘膜与十二指肠的深层肌肉层隔离，然后使用专有的球囊导管和控制台对十二指肠内膜的浅层进行热液消融。
在消融手术后的几天内，十二指肠粘膜再生，然后使得十二指肠内壁恢复活力，能够更好地协调肠道的代谢信号机制。
也就是说，Revita希望利用热能消融功能失调的十二指肠粘膜，使十二指肠能够再生和更新，实现持久且可重复的代谢改善。
03 组合拳二：基因疗法让减肥效果更好、更持久Fractyl Health的第二个管线，是针对减肥的基因疗法。
上文提及，眼下上市的GLP-1药物虽减重效果强悍，但需要持续用药，一旦停药可能存在“反弹风险”，而基因疗法则有潜力通过一次给药，更强效、持久解决肥胖问题。
Fractyl Health基于Rejuva平台研发了GLP-1的AAV基因疗法候选药物GLP-1 PGTx。
这种药物通过使用失活的腺相关病毒，传递刺激胰腺细胞中GLP-1表达的基因，从而导致胰岛素释放，以帮助患者永久产生自己的GLP-1激动剂。
在临床前试验中，GLP-1 PGTx也初步展示出优于司美格鲁肽的效果。去年10月4日，Fractyl Health在欧洲糖尿病研究协会年会上，公布了Rejuva临床前研究结果。
结果显示，在饮食诱导肥胖啮齿类动物模型中，GLP-1 PGTx在单次给药28天后，可导致动物总体重降低27%，而使用GLP-1受体激动剂的对照组则仅降低体重21%。
并且，GLP-1 PGTx还显示了持久的效果。在第29天，实验组和对照组均进行停药处理，并在第57天的时候继续测量体重。
结果发现，GLP-1受体激动剂组的动物，体重基本恢复了正常；而GLP-1 PGTx药物组的动物，仍保持28天接近的降重水准。也就是说，GLP-1 PGTx更具竞争力。
当然，在临床前试验中的取胜并不能说明问题，未来Fractyl Health还需要更多的时间和数据去证明自己。
04 总结虽然减重故事完美，但Fractyl Health并没有上演奇迹，反而成为2024年生物科技领域上市首日破发第一股。
核心原因在于两点：第一，Revita看起来不错，但能否成功上市以及被医生、患者端接受仍是一大未知数；第二，基因疗法尚处于临床前阶段，风险称得上超高。
也正因此，二级市场投资者更为谨慎。对于创新药企来说，唯一目标是通过临床数据和销售业绩来证明自己。对于Fractyl Health来说，还有很长的路要走。
