遗传性视网膜疾病的治疗方法新进展
遗传性视网膜疾病的治疗方法主要分为两个方向：一是防止细胞死亡，如基因增加（向一个细胞上添加一个基因）、基因编辑（修改现有的遗传密码）、基因失活（通常是使显性的阴性基因沉默）和RNA治疗。二是组织替代，如视网膜移植、干细胞治疗和人工视网膜。Choi Mun Chen教授详细阐述了基因治疗和干细胞治疗的相关进展。
一
基因治疗进展
1.Leber先天性黑矇（LCA）的治疗进展
LCA于1869年首次被报道，是一种婴儿期发病的视锥-视杆营养不良。每100000个新生儿中会出现2-3例，占5%的先天性盲。该病是一种常染色体隐性遗传病，婴儿期就视力低下，有眼球震颤等基本症状。
2008年，一篇论文报道了首例安全且有效的AAV介导的RPE65转染的结果，即在患者最受影响的眼球进行单次视网膜下注射携带RPE65基因的腺相关病毒（AAV）2载体。结果表明，没有严重的不良事件；这三名患者中的任何一位在 Goldmann视野测量中的视力或周边视野都没有临床上的显著变化；在视网膜电图上，视网膜反应没有变化；一名患者在微视野和暗适应视野中的视觉功能有显著改善，且该患者的视觉活动性在主观测试中也表现出改善；在首次基因治疗的3年后，对对侧眼进行RPE65基因治疗，这种干预改善了第二只眼球的状况。2017年，FDA批准Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl）被用于治疗先天性视力丧失的儿童和成人。4年随访RPE65相关Leber氏先天性黑矇3期试验的结果显示，28例患者中的24例从治疗后1年到3-4年随访期间功能视力稳定；但该治疗的人数少，且接受治疗的平均年龄尚小，仅14.7岁。
2.无脉络膜症的治疗进展
位于X染色体上的REP1基因缺陷会导致无脉络膜症。向视网膜色素上皮细胞（RPE）和光感受器细胞附近进行中心凹下注射携带非突变CHM的AAV载体。2011年，首次人体1/2期临床试验旨在测试2种剂量病毒载体对无脉络膜症进行基因治疗的安全性和有效性；最初低剂量载体的基因治疗治疗了6名患者，后来标准剂量载体的治疗治疗了8名患者；2014年，首批6名患者的视锥、视杆功能改善；2016年，在首批6名患者中，2名患者的治疗眼的早期改善情况持续到了治疗后3.5年，尽管对照眼有进行性变性；2016年后续的2期临床试验启动，用1/2期临床试验中的标准剂量治疗了30多名无脉络膜症患者；2018年，基于1/2期临床试验成功结果的国际性3期临床试验启动，正在招募来自6个国家的140个参与者，是迄今为止世界最大的基因治疗试验。
3.Stargardt 病（STGD）的治疗进展
STGD是遗传性青少年黄斑变性的主要原因。ABCA4基因的突变会导致该病。ABCA4是一种编码视网膜中维生素 A 转运蛋白的基因。有缺陷的维生素 A 转运会导致维生素 A 二聚体的加速形成，会导致包括 STGD在内的视网膜变性。
ABCA4-/-小鼠的概念验证研究表明，视网膜下给药携带人ABCA4基因的慢病毒载体与A2E的积聚、矫正的脂褐素水平、改善的RPE形态和视网膜功能有关。基于这些发现，首个基于基因的治疗STGD的临床试验进入人体研究阶段，即SAR422459(LV-ABCA4)的研究工作正在进行中。另外，疾病调节药物ALK-001也被用于治疗STGD。ALK-001是维生素A的一种改良形式，其中的3个普通氢原子被无害的氘原子取代，这使2个维生素A分子难以结合，并形成有毒A2E二聚体。在该药物的临床前试验中，在Stargardt基因突变的小鼠的饮食中给予ALK-001而不是普通的维生素A，试验结果显示，大量A2E产生且视力保存；基于该药物的为期2年的2期双盲安慰剂对照研究TEASE，招募了50名ABCA4具有明确界定的萎缩区域的受试者，每天口服一次ALK-001。
除了以上提及的临床试验，截止2021年6月20日，ClinicalTrials.gov网站可以搜索到针对LCA、无脉络膜症等遗传性视网膜疾病的40项眼部基因治疗试验。
二
干细胞疗法进展
干细胞疗法属于细胞替代疗法形式的再生医学。不论由哪种潜在的遗传原因引起的遗传性视网膜疾病，该疗法可以使用相同的治疗药物。多种细胞产品正在评估中，包括胎儿衍生的细胞、脐带细胞和多能来源（包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞）的视网膜细胞衍生物。各种细胞支架也正在评估中。但是，该疗法也具有一定的局限性，目前尚不知疾病过程是否会影响多个视网膜细胞类型。
治疗遗传性视网膜疾病的建议
（来源：《国际眼科时讯》编辑部）
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