译者：王菁，南京医科大学口腔医学院2023级硕士研究生（导师：于金华教授）
文章发表于：Bioceramics in Endodontics: Updates and Future Perspectives. Bioengineering 2023, 10, 354.
摘要
生物陶瓷具有良好的生物活性和生物相容性，已被广泛应用于口腔医学领域，尤其是牙体牙髓病学。三氧化矿物凝聚体 ( MTA )是牙体牙髓病学中应用最广泛的生物陶瓷。近年来，许多新型生物陶瓷被开发出来，在牙体牙髓病的治疗中显示出良好的潜力。本文综述了生物陶瓷的特性及其在各类生物陶瓷在临床中的应用，包括根管充填、根管治疗、活髓保存、根尖诱导成形术/牙髓再生术、髓腔穿孔修复、牙根缺损修复等。在PubMed和Web of Science中通过关键词检索1993年至2023年发表的相关文献。目前的证据支持MTA治疗牙体牙髓病的可预测结果。尽管新型生物陶瓷如Biodentine、EndoSequence、calcium-enriched mixtures等已显示出良好的临床效果，但仍需要更多的临床对照试验来为其在牙体牙髓病学中的应用提供高水平的证据。此外，为了更好地应对牙体牙髓病的临床挑战，需要努力改善生物陶瓷的生物活性，特别是增强其抗菌活性和机械性能，并减少其固化时间和溶解度。
关键词：生物陶瓷；牙髓疾病；活髓保存；根管治疗；根管显微外科手术；牙髓再生术
1. 引言
20世纪90年代初，生物陶瓷作为一种新的牙科材料被引入牙体牙髓病学领域。一项关于牙科生物材料的综述发现，2007年至2019年期间，生物陶瓷成为了研究的焦点。生物陶瓷是一类包括氧化铝、氧化锆、生物活性玻璃、玻璃陶瓷、羟基磷灰石、硅酸钙和可吸收磷酸钙在内的生物相容性陶瓷材料或金属氧化物。根据与周围组织的反应性，生物陶瓷可分为生物惰性、生物活性和生物可降解材料(图1 )。牙体牙髓病治疗中使用的生物陶瓷通常具有生物活性，其中以硅酸钙基水门汀（CSCs）最为常见。CSCs不仅具有优异的物理和化学性质外，在治疗牙体牙髓疾病中还发挥着重要的作用。
在过去的三十年里，人们对开发与周围组织相互作用并诱导再生的生物活性牙科材料表现出了极大的兴趣。作为最早应用于牙体牙髓病学的生物活性陶瓷材料，三氧化矿物凝聚体(MTA)是目前研究最多的生物陶瓷。文献表明，MTA是21世纪前20年牙髓病学研究的热点。MTA是在硅酸盐水门汀的基础上发展起来的，具有良好的生物相容性和封闭能力。1993年首次作为根管充填材料引入牙科领域，1997年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准。ProRoot MTA是于1999年推出的第一款商业化MTA产品。最初的ProRoot MTA产品为灰色，随后的所有产品都在此基础上进行了改进。但MTA固化时间较长、成本高以及可能出现变色。
图1. 生物陶瓷的分类
21世纪初，出现了许多改进的MTA产品，在保留其原有优异性能的同时，克服了传统MTA的缺点。2002年推出白色的MTA，由于其铁、铝和氧化镁的浓度较低，降低了牙齿变色的可能性。MTA Angelus于2001年推出，并于2011年获得FDA批准。MTA Angelus的固化时间缩短，操作性能得到改善，同时保留了传统MTA的优异性能。
2000年代末和2010年代初，更多的生物陶瓷材料被开发并应用于牙髓治疗，它们具有与MTA相当的生物学性能，如抗菌活性、低细胞毒性、轻度炎症反应等。Biodentine、Endo Sequence（ERRM）、Bio Aggregate、calcium-enriched mixtures（CEM）等产品已广泛应用于临床。Biodentine作为"牙本质替代物"于2009年引入临床治疗，促进其渗入开放的牙本质小管。Biodentine是使用MTA为基础的水门汀技术配制的，由于其不含氧化钙或硫酸钙而表现出更高的机械强度和更快的固化速度。ERRM 包含糊状的BC Putty和膏状的BC Sealer。ERRM是一种亲水性硅酸钙材料，固化后形成羟基磷灰石。它是一类操作性能良好、牙齿变色风险低的即用型生物陶瓷。Bio Aggregate是一种无铝生物陶瓷，含有磷酸钙、二氧化硅等添加剂。Bio Aggregate已被证明具有优异的稳定粘结强度和封闭性，但力学性能相对较差。CEM于2008年首次应用于口腔科，包含不同的钙化合物，具有与MTA相似的优异性能且价格更合理。它具有与MTA相似的物理性质和临床适应症，但化学成分不相同。TheraCal LC于2011年作为光固化树脂改性硅酸钙产品进入市场，是一种光固化树脂改良型硅酸钙保护剂/垫底材料，用于保护牙髓。
近10年来，生物陶瓷材料在牙体牙髓病学中的应用得到了广泛的研究。有的研究关注现有生物陶瓷的性能和临床效果的评价，有的研究关注现有生物陶瓷产品的更新，如Endo Sequence fast-set putty和BC Sealer HiFlow等。也有研究致力于开发新的生物陶瓷，如与30 %钨酸钙(TCS + CaWO4)相关的硅酸三钙基修复材料，尽管目前缺乏临床数据。
各种生物陶瓷材料的发展极大地促进了牙体牙髓病学的临床实践。本文综述了生物陶瓷的特点及其在牙体牙髓病学中的临床应用，包括根管充填、根管治疗、活髓保存、根尖诱导成形术/牙髓再生术、髓腔穿孔修复、牙根缺损修复等。此外，我们还讨论了当前的局限性和可能的解决方案，以更好地扩展生物陶瓷在牙髓治疗中的应用。
2. 检索方法
我们在PubMed和Web of Science数据库中对1993年至2023年的相关研究进行了电子检索，对研究类型没有限制。检索的MeSH关键词包括陶瓷、牙髓水门汀、生物相容性材料、牙体牙髓病学。此外，我们还检索了近5年来的主要牙体牙髓病学杂志，包括《Journal of Endodontics》、《International Endodontic Journal》、《Australian Endodontic Journal》和《Iranian Endodontic Journal》。对识别出的文章进行参考挖掘，并用于定位其他论文。以根管充填、根管治疗、活髓保存、根尖诱导成形术/牙髓再生术、髓腔穿孔修复、牙根缺损修复等为关键词，用于定位与牙髓学中生物陶瓷相关的研究。
3. 生物陶瓷的特性
3.1 化学性质
为了了解不同材料之间的差异，表1列出了牙体牙髓病学中使用的生物陶瓷的化学成分。ProRoot MTA、Biodentine、Bio Aggregate、CEM均为硅酸钙基水门汀（CSC），由粉末和液体组成。粉末主要由硅酸二钙和硅酸三钙组成，液体主要成分为水。粉末与液体混合后，产生以水化硅酸钙凝胶为主的混合物，最终固化成坚硬的结构。BC Putty是一种预混CSC，是一种以硅酸钙和磷酸钙为主要成分的即用型材料。TheraCal LC一种光固化树脂改良型硅酸钙保护剂/垫衬，主要由硅酸三钙基水门汀和树脂组成。BC Sealer和EndoSeal MTA均为预混可注射硅酸钙基根管充填糊剂，主要区别在于EndoSeal MTA中含有铝，而BC Sealer不含铝。MTA Fillapex、BioRoot RCS和Tech BioSealer均为双组分硅酸钙基根充糊剂，其有效成分分别为MTA、硅酸三钙和CEM。
表1. 生物陶瓷产品的材料组成
3.2 生物相容性和生物活性
生物陶瓷的生物相容性和生物活性主要体现在其与周围组织的反应。生物陶瓷影响干细胞、成骨细胞/破骨细胞、牙髓细胞( dental pulp cells，DPCs ) /牙周膜细胞( periodontal ligament cells，PDLCs )和免疫细胞的增殖、分化、迁移和凋亡。细胞对生物陶瓷的反应决定了伤口愈合和组织修复的结果。
牙源性间充质干细胞( mesenchymal stem cells，MSCs )包括牙髓干细胞( dental pulp stem cells，DPSCs )、人脱落乳牙牙髓干细胞( stem cells from human exfoliated deciduous teeth，SHED )和根尖牙乳头干细胞( stem cells from apical papilla，SCAPs ) 。MSCs具有自我更新和多向分化潜能，对牙髓再生和成骨具有重要意义。生物陶瓷显著促进干细胞的黏附和存活，其对干细胞的作用取决于细胞类型。Biodentine、NeoMTA Plus和TheraCal LC具有良好的生物相容性，可诱导MSCs成牙/成骨分化。MSCs与磷酸钙基生物陶瓷结合后可用于骨再生和组织工程。ProRoot MTA和Biodentine在体外表现出有利于DPSCs活性的生物学特性。Biodentine通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和钙/钙调素依赖蛋白激酶II（CaMKII）通路诱导牙髓间充质干细胞（DPSCs）的成牙本质细胞分化。MTA - HP和ERRM促进DPSCs的增殖、矿化和黏附。MTA和ERRM具有良好的生物相容性和成骨特性，可促进SHED的增殖、黏附和迁移。MTA、Biodentine和ERRM在与SHED共培养时表现出良好的细胞相容性和生物活性。ProRoot MTA、Biodentine和ERRM可潜在诱导SCAPs矿化和成牙/成骨分化，支持其在牙髓再生中的应用。与ProRoot MTA和Biodentine共培养的SCAPs显示出比BioRoot RCS和氢氧化钙更高的粘附能力和生存能力。BC Sealer显著增强SCAPs的细胞迁移能力，促进碱性磷酸酶活性和矿化结节的形成。
受损牙齿周围骨组织的修复取决于成骨细胞和破骨细胞的数量和平衡。当生物陶瓷用于髓腔穿孔修复和根管充填时，材料与细胞之间的相互作用对于控制炎症和促进伤口修复至关重要。MTA显著抑制RANKL介导的破骨细胞生成和破骨细胞活性，从而抑制根尖周病变中的骨吸收。Bio Aggregate在体外刺激成骨细胞分化，抑制破骨细胞形成，在体内对破骨细胞分化和炎性骨吸收表现出相当的抑制作用。BC Sealer和ProRoot ES表现出比传统根充糊剂剂更好的生物相容性，并促进成骨细胞分化。
DPSCs/PDLSCs参与伤口愈合以及牙齿和根尖周组织的再生。生物陶瓷在用于盖髓、髓腔穿孔修复和根管充填时与DPSCs/PDLSCs存在相互作用。MTA、Biodentine、Bio Aggregate和ERRM可诱导DPSCs中矿化和成牙本质分化相关基因的表达。Bio Aggregates还可以促进DPSCs的粘附、迁移和附着。Biodentine 、MTA Angelus和ERRM在体外对DPSCs具有较低的细胞毒性和较高的细胞活性，可作为生物相容性材料应用于活髓保存术。ProRoot MTA、Biodentine、ERRM等生物陶瓷在体外对DPSCs的成牙本质向分化显示出良好的效果，能有效促进高质量牙本质桥的形成。MTA Fillapex和BC Sealer通过整合素介导的信号通路诱导炎症介质的低表达并增强PDLSCs的成骨分化。
当生物陶瓷被放置到组织中时，免疫细胞，如单核细胞和巨噬细胞，会立即做出反应。在急性炎症反应发生时，巨噬细胞释放促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1和IL-12；在组织再生和愈合过程中释放抗炎细胞因子，如IL-4。MTA在牙髓炎和根尖周病中可改变炎症细胞因子的分泌，促进白细胞募集和外渗至炎症部位，并调节了牙髓炎和根尖病的炎症控制和组织愈合。MTA与BC Sealers对巨噬细胞具有良好的生物相容性，可诱导小鼠腹腔巨噬细胞(raw264.7)的M1型和M2型极化，促进其促炎细胞因子的释放。双相磷酸钙陶瓷能够通过持续释放钙离子促进钙敏感受体（CaSR）介导的M2巨噬细胞极化，从而促进骨诱导。
多项研究对生物陶瓷在牙体牙髓病学中的生物相容性和生物活性进行了研究。MTA是研究最透彻的材料，一直被认为是"金标准"。其他生物陶瓷没有足够的研究来评估与MTA相比而言的效果，各种体外模型的方法和结果也存在差异。因此，需要更全面的实验来为这些材料在牙髓治疗中的应用提供高水平的证据。
4. 在牙体牙髓病学中的临床应用
生物陶瓷已广泛应用于各种牙体牙髓临床环境(图2)。MTA、Biodentine、Bio Aggregate、BC Putty、CEM等生物陶瓷根充糊剂常用于根管充填、活髓保存治疗(VPT)、根尖诱导成形术/牙髓再生术、髓腔穿孔修复、牙根缺损修复等。生物陶瓷糊剂，如BioRoot RCS and BC Sealer，是根管充填中常用的根充糊剂。
图2. 生物陶瓷在牙体牙髓病学中的临床应用示意图。（括号中为生物陶瓷周围的细胞）
4.1 根管充填
根管充填可以采用正向充填，也可以采用倒充填，两者都是为了达到根尖封闭的目的。理想的根尖封闭材料应具有生物活性、生物相容性、长期封闭能力、良好的操作性能以及促进组织愈合的能力。在牙科领域，几乎所有可用的修复材料都已被用作根管充填材料，其中以MTA等生物陶瓷材料最为突出。
4.1.1 正向充填
正向充填一般指根尖屏障技术，将MTA或其他材料从冠方输送至根尖位置，封闭根尖，为严格的根管充填提供条件（图3）。MTA已广泛应用于根尖屏障技术，并取得了长期的临床和影像学成功。在一系列5~15年的病例中，MTA的根尖屏障形成率为96%。
图 3. 根尖屏障技术的治疗程序。(A) 恒牙根尖孔发育不完全、牙髓坏死或根尖周疾病。（B）根管消毒。(C) 使用生物陶瓷糊剂形成根尖屏障。(D) 根管充填。
其他生物陶瓷应用于根尖屏障也有报道。Biodentine在体外预防细菌渗漏的效果优于MTA。使用MTA、Biodentine和CEM的根尖屏障技术增加了根尖发育不全患牙的抗折力。CEM作为根尖屏障材料在体外通过液体渗透法测定的渗漏量与MTA相比较小或相似。液体渗透法结果表明，Bio Aggregate和MTA具有相似的抗渗漏能力。在一项临床试验中，使用MTA和Bio Aggregate治疗的11颗牙齿的2年成功率为100% 。
值得注意的是，MTA是目前最推荐的根尖屏障材料，而其他材料如Biodentine、Bio Aggregate、CEM等需要更多高质量的研究来证明其在临床应用中的有效性。
4.1.2 倒充填
倒充填是治疗复发性根尖周病变的一种手术方法，能够封闭根尖，避免根管系统感染扩散。切除根尖3mm、根尖预备3mm后进行倒充填，是显微根尖手术和意向性再植中最关键的步骤之一。
A.牙髓显微外科（EMS）
牙髓显微外科（EMS）是复杂根尖周疾病患者保留牙齿的有效方法。根尖手术的临床效果与严密的根端充填密不可分，这是确保有效根尖封闭以减少微渗漏和再感染的关键步骤（图4）。MTA等生物陶瓷因其良好的生物相容性、优异的封闭能力、抑制病原微生物以及促进根尖周组织愈合的能力而广泛应用于EMS中。生物陶瓷的成功率明显高于汞合金和树脂材料，与根尖手术中使用中间修复材料（IRM）和超级乙氧基苯甲酸（Super EBA）作为根端填充材料相似。
图4. EMS的治疗方法。( A )严重根尖周病患牙。(B )根端切除。( C )根尖预备。( D )倒充填。( E )完成根尖充填。
生物陶瓷作为根尖倒充填材料在EMS中1-5年的成功率为86.4 - 95.6 % 。MTA和Biodentine具有良好的生物相容性和根尖封闭能力，在体外均能促进根尖周骨愈合。建议在 EMS 中使用快速固化的 CSC，特别是在需要材料初始快速固化的复杂临床情况下。BC Putty在体外显示出与MTA相似的根尖封闭性能，并可能更好地诱导邻近切除根面的组织愈合。一项回顾性临床研究显示，ProRoot MTA和BC Putty根尖倒充填术后6个月至9年的成功率分别为92.1%和92.4%。在另一项回顾性临床试验中，使用BC Putty的EMS的1年成功率为92.0%。在前瞻性临床研究中，MTA和BC Putty的1年成功率均大于93%，提示预后良好。
牙髓显微外科是生物陶瓷应用最早的领域。MTA和BC Putty是经过良好验证的根尖倒充填材料，具有可预测的效果。然而，没有足够的证据表明任何材料都优于另一种材料。因此，仍需要更多的随机对照试验为其有效性提供证据。
B.意向性牙再植术
意向性牙再植术（IR）是拔出完整的患牙，治疗后原位再植的方法，适用于EMS失败或无法在口腔内治疗的牙根损伤（图5）。最近的研究表明，IR 的成功率更一致，为88%至95%，并且被认为是更普遍接受的治疗策略。在适当的情况下，IR 是根管再治疗和拔牙的一种经济有效的替代方案。 IR 的长期成功和生存取决于许多因素，其中之一是根尖充填材料的类型。
图5. IR操作步骤。( A )严重根尖周病患牙。( B )拔牙及切除根尖。( C )根尖预备。( D )根尖充填。( E )牙再植术。( F )根尖炎症消失。
MTA在EMS中的应用取得了良好的临床效果。然而，也有报道认为MTA在IR中可能不能达到同样的效果。研究发现，口外操作时间超过15min、在IR中使用ProRoot MTA作为根尖充填材料会导致存活率显著降低。一项前瞻性研究显示，当再植时间超过15分钟时，使用ProRoot MTA倒充填时有28.6%的骨质粘连风险和12.7%的持续或出现根尖周阴影的概率，这显著降低了成功率。MTA操作时间长，易受血液污染，可能导致其封闭能力和耐冲洗能力下降。因此，推荐使用快凝生物陶瓷进行IR的根尖填充。许多具有良好操作性的新型生物陶瓷已被报道用于IR。可以在一些病例报告中看到使用BC Putty和CEM在IR中的取得良好临床结果。在一系列平均15.5个月的随访的病例中，90%的患牙使用CEM进行根尖充填治疗IR同样成功。
目前尚无明确的IR临床治疗方案或指南，导致手术方式存在差异，且缺乏对充填材料的专门研究。MTA是应用最广泛的材料；然而，其有效性值得商榷。使用BC Putty或CEM的病例报告存在，但研究质量较低。因此，需要进一步的研究和长期的临床试验随访。
4.2 根管治疗
根管治疗是治疗牙髓病和根尖周病最有效、最常用的方法。单尖法是一种操作简便、省时的根管治疗方法，以糊剂为主要材料，牙胶为辅助(图6)。此外，Gentle Wave系统利用先进的流体动力学清洁根管，最大限度地减少机械预备造成的过度切割，降低镍钛旋转器械器械分离的风险。根管预备结束后，生物陶瓷糊剂和牙胶尖同步充填，尤其适用于不规则根管。这些技术越来越依赖于根管充填糊剂，因此根管充填糊剂的流动性和其他理化性能对治疗的成功起着至关重要的作用。BC Sealer等生物陶瓷根充糊剂具有良好的生物相容性、优异的流动性和化学稳定性。当应用于单尖法时，生物陶瓷糊剂取得了满意的短期临床效果。
图6. 单尖法操作步骤。( A )有牙髓病或根尖周病的牙齿。( B )根管预备。( C )充填生物陶瓷材料。( D )放置牙胶。( E )从根管口截断牙胶。( F )完成根管充填。
生物陶瓷封闭剂与单尖法的联合使用取得了良好的效果。使用牙胶/生物陶瓷糊剂的根管充填术后疼痛持续时间与牙胶/传统根充糊剂相似或更短。一项回顾性研究显示，使用BC Sealer和单尖法的总体成功率为90.9%。BC Sealer联合单尖法在另一项回顾性研究中获得了88.7%的初次治疗成功率和63.9%的再次治疗成功率。在前瞻性研究中，BioRoot RCS结合单尖法取得了90~97.44%的1年成功率，与使用树脂基根充糊剂进行热牙胶垂直加压的89~93.33%成功率相当。一项使用环氧树脂和硅酸钙基根充糊剂的单尖法的随机临床试验显示，术后疼痛或愈合过程无显著差异。
基于目前的证据，单尖法联合生物陶瓷取得了令人满意的临床效果，具有很大的可操作性。但由于缺乏规范的临床指南，且对根充糊剂的依赖性较高，目前并不被大多数临床医生所接受。单尖法的使用仍存在争议，需要大样本量的长期临床试验。
