心脏病发作后,受伤组织和健康组织边界的心肌细胞会引发炎症反应,这种反应会扩散到邻近的细胞,使心壁容易撕裂。
心血管疾病是全球范围内导致疾病和死亡的主要原因之一。心脏病发作(心肌梗塞)以及因供血不足(缺血)和心脏组织损伤而导致的心力衰竭仍然是心血管疾病的主要原因,并且在过去五年中,其发病率和严重程度一直在增加1。心肌梗塞的一个严重并发症是心脏肌肉壁破裂,死亡几率超过 50% 2。Ninh等人在《自然》杂志上撰文3,确定了导致心脏破裂的一系列机械和细胞事件,为如何预防这种危及生命的情况提供了线索。
从解剖学角度来看,心脏破裂发生在受伤和健康心脏组织的交界处。这个区域被称为边界区。传统观点认为,边界区和相邻受伤心脏组织的机械应力增加、炎症和伤口愈合不良会促进破裂4。然而,解释机械应力为何引发破裂的分子机制和信号通路尚未完全了解。此外,边界区的炎症通路是如何激活的、它们是否与受伤组织中发生的炎症通路不同、以及这些事件是否可能与机械应力增加有关仍不清楚。
Ninh 及其同事利用空间转录组学研究了边界区激活的信号通路,这是一种新兴技术,可以测量组织标本中特定空间区域的基因表达谱。研究人员使用了来自人类心脏标本的现有数据5以及来自心肌梗塞和其他类型心脏损伤的小鼠模型的新数据。空间转录组学技术能够调查数千个 RNA 转录本,并可实现从 100 平方微米(以捕获细胞邻域中的信息)到小于 2 平方微米(足以捕获单个细胞中的信息)的空间分辨率。研究人员使用两种互补的方法来检测细胞邻域中基因表达的无偏变化,并以亚细胞分辨率测量预定义转录本的表达。
在每一种技术和病理中,作者在边界区一致观察到一种基因表达特征,表明 1 型干扰素信号被激活——这是一种属于免疫系统先天分支的通路。这种空间受限的干扰素信号模式不同于在心脏损伤区域发现的其他先天免疫激活标志物。心肌梗死后早期出现跨越数十个细胞的干扰素激活簇,并持续数周。这些簇包含几种细胞类型,包括心肌细胞 (心肌细胞)、免疫细胞、参与组织修复的细胞(称为成纤维细胞)和血管内皮细胞。
干扰素信号通路在进化上是保守的,在抗病毒反应中发挥着明确的作用,但越来越明显的是,该通路在心脏损伤中也发挥着作用6 – 8心肌梗塞后,释放到细胞质中的 DNA 会与一种名为 cGAS 的蛋白质接触,这种蛋白质可以感知细胞质中的核酸。然后,这种酶会催化一种名为 cGAMP 的信号分子的产生,并通过激活一种名为 STING 的蛋白质,然后激活转录因子 IRF3,触发干扰素蛋白的表达。抑制这种途径可以防止心肌梗塞后的心脏破裂:与基因正常的小鼠相比,完全缺乏编码 cGAS、STING、IRF3 或干扰素受体的基因的小鼠心脏破裂的情况更少,心脏组织对损伤的适应不良变化更少,心脏功能得到改善6。
作者利用一种心肌梗死小鼠模型(该模型具有较高的心脏破裂和炎症发生率),探索了边界区干扰素激活的细胞起源。他们证明,心肌细胞占边界区表达干扰素-α2 的细胞的大多数,并且删除心肌细胞中编码 IRF3 的基因足以阻止大多数周围细胞簇中的干扰素激活。由于删除免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞中的 IRF3 对细胞簇中的干扰素信号传导没有强烈影响,因此作者得出结论,干扰素信号传导是在边界区心肌细胞中启动的。作者发现了核膜破裂和核物质(包括 DNA)溢出到心肌细胞细胞质中的证据,这表明核酸感应可能是干扰素通路被激活的机制。
接下来,作者分析了心肌梗塞小鼠心脏破裂部位附近干扰素激活区域的基因表达,发现编码平滑肌肌动蛋白、胶原蛋白和骨膜蛋白等蛋白质的基因表达减少。这些基因与成纤维细胞活化有关,而成纤维细胞活化对于心脏伤口愈合和维持组织结构完整性至关重要。在此过程中,成纤维细胞分化并成熟为肌成纤维细胞,肌成纤维细胞是一种收缩性肌肉样细胞,可产生细胞外基质(细胞周围的蛋白质和分子网)的成分。作者还表明,用干扰素-β 治疗激活的人类心脏成纤维细胞可降低其收缩性并降低细胞外基质蛋白的表达。这些发现意味着干扰素通路的启动会阻止成纤维细胞的分化或成熟,从而阻碍伤口愈合并削弱组织。与此结论一致的是,通过删除 IRF3 来干扰干扰素的激活可防止边界区中激活的心脏成纤维细胞的丢失并降低破裂的发生率。
根据他们的研究结果,作者提出了一个模型,在该模型中,心脏损伤部位附近区域的机械应变增加会导致细胞核完整性被破坏,包括核酸在内的核物质会泄漏到心肌细胞的细胞质中。然后,这些核酸会被通常感知病毒 DNA 的机器检测到,从而触发干扰素信号的激活。该途径会中断成纤维细胞分化,从而损害伤口愈合并增加心脏破裂的可能性(图 1)。
图1 | 心脏病发作造成的细胞损伤附近的免疫反应。Ninh等 人。3研究了心肌梗塞(心脏病发作)并发症的分子机制,心肌梗塞是指心脏壁破裂。在受损组织和健康组织的边界区,心肌细胞受到机械应力。这种应力导致细胞核周围的包膜破裂,将 DNA 释放到细胞质中。DNA 触发通常对病毒 DNA 作出反应的免疫通路 (cGAS-cGAMP-STING),并导致转录因子 IRF3 诱导 1 型干扰素基因的表达。心肌细胞中的干扰素信号传导会触发邻近内皮细胞、免疫细胞和成纤维细胞中的相同炎症通路。至关重要的是,干扰素信号传导会阻止成纤维细胞分化为肌成纤维细胞(伤口愈合所需的细胞)。这些反应加在一起会增加破裂的风险。
虽然这项研究在科学家对心脏破裂机制的理解上取得了重大进展,但它并非没有局限性。关于心肌细胞如何感知机械应力以及哪些机制调节核膜的完整性,我们仍有许多需要了解的地方。此外,尽管作者表明心肌细胞中的 IRF3 信号传导对于干扰素激活的细胞邻域的组装至关重要,但他们只是间接地暗示心肌细胞中的 IRF3 是心脏破裂的原因。尽管如此,这些发现表明,心肌细胞中的细胞质核酸感应和干扰素信号传导是预防心肌梗死致命并发症的潜在治疗靶点。
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