原文来源：Clinical and Subclinical Macrovascular Disease as Predictors of Cognitive Decline in Older Patients With Type 2 Diabetes
发表杂志及时间：Pathophysiology /Complications original article I2013Aug13;36(9):2779–2786.
影响因子：JCR一区 IF=14.8
目的：
大血管疾病可能增加2型糖尿病患者认知能力加速下降的风险。我们的目的是在认知健康的老年2型糖尿病人群中确定大血管疾病测量与认知变化的关系。研究一系列临床和亚临床大血管疾病的测量方法，这些方法关注血管系统的不同区域或不同的潜在病理生理机制，以评估哪些可能作为认知能力下降的代用物。
研究设计与方法
研究人群
2006年，ET2DS从洛锡安糖尿病登记处（一个基于人群的疾病登记处，包含了居住在英国苏格兰洛锡安地区几乎所有诊断为糖尿病的个体的详细信息）随机选择了2型糖尿病老年人样本。在5454名年龄在60-74岁之间的参与者中，有1066人被招募。在2006-2007年的基线，所有研究参与者都到专门的研究诊所进行广泛的身体和认知检查，939人（88%）在1年后（2007-2008年）返回进行进一步检查。所有参与者在4年后（2010-2011年）再次接受认知测试。从基线到第4年，88名参与者死亡，9人拒绝进一步参与，26人被认为不适合继续参与。向943名（88%）参与者发出了邀请。其中98人拒绝参加，14人无法联系上；831（78%）最终到第4年的诊所就诊。不参加随访的原因包括健康状况不佳（包括痴呆）、作为照顾者的责任以及对参与失去兴趣使用受试者或全科医生问卷，记录与出院和死亡证明数据的联系，并在需要时审查医院记录，对未出席者进行随访。在每次就诊时获得所有参与者的知情同意。
体格和认知检查
基线时，取空腹血样测定血清总胆固醇、糖化血红蛋白、葡萄糖和血浆n端脑钠肽前体（NTproBNP）。参与者完成了一份关于血管疾病和血管危险因素的标准问卷，包括吸烟史、医生对心肌梗死（MI）、心绞痛和中风的诊断、世界卫生组织胸痛问卷和爱丁堡跛行问卷。
记录身高、体重、肱血压和标准12导联心电图，测量左右肱、胫骨后、足背收缩压计算ABI。获得了1981年至2011年间苏格兰医院所有内科和外科出院病例的苏格兰发病率记录（SMR01）数据。提取1981年至2007年间记录的任何ICD-10或ICD9心脑血管疾病代码，并与血管疾病问卷数据和心电图结果（以及必要时的临床记录回顾）一起用于定义心肌梗死、心绞痛、中风和TIA。在爱丁堡跛行问卷中，外周动脉疾病被定义为间歇性跛行。
在第1年，使用Sonoline Elegra超声成像系统（西门子医疗系统）测量双侧颈动脉IMT，分别在颈总动脉分叉下方1至2cm处和无斑块区域的三张独立图像上进行测量。计算左右颈动脉的平均cIMT；两个值中较高者用于分析。
在基线和4年随访时，使用7项神经心理测试来测量几个领域的认知能力。Borkowski语言流畅性测试（BVFT）检测执行功能。韦氏记忆量表第三版的逻辑记忆（LM）子测试评估即时和延迟口头陈述性记忆。非语言记忆通过相同尺度的面孔测试来测量。Trail-Making Test B （TMT-B）测试心理灵活性和执行功能。韦氏成人智力量表第三版的数字符号编码（DSC）子测试测量了信息处理的速度。韦氏成人智力量表第三版中的字母-数字排序和矩阵推理（MR）子测试分别评估了工作记忆和非语言推理。在低年级和高年级的米尔希尔词汇量表（MHVS）中，同义词的得分与更传统的全国成人阅读测试的得分密切相关，后者测试的是词汇能力。抑郁和焦虑症状在医院焦虑和抑郁量表上自我报告。迷你精神状态检查（MMSE）评估整体认知功能。传统上，30人中有24人被用来识别可能患有痴呆症的个体。然而，由于该方法的低效度和可靠性，我们采用了以下附加标准来定义痴呆：在基线或第4年使用治疗痴呆症的药物，或两者兼而有之；来自SMR01的痴呆编码（F00、F01、F02、F03或G30）或1981年至2011年完成第4年随访期间死亡证明上的痴呆编码；在发给全科医生的问卷中报告精神科医生对痴呆的诊断，所有基线或随访时MMSE <24的受试者和未参加第4年诊所的受试者；完成第4年随访后，通过精神病学审查或医院记录获得精神科医生对痴呆症的诊断；以及自我报告或亲属报告的痴呆症。如果满足上述两项标准，则记录痴呆；在MMSE得分的受试者中，基线或随访时为24分，如果满足前四项标准之一，则记录痴呆。
统计分析
准备数据。由于分布偏态，NT-proBNP和TMT-B被转换成它们的自然对数值。当七项认知测试中的一项、两项或三项数据缺失时，进行考虑年龄和性别的多重归算。轻度认知障碍（MCI）被定义为在记忆评分（LM）中得分最低的第五百分位，MMSE >24，不符合痴呆的标准。
单变量分析。探索性分析确定了基线预测因素之间的关联，基线和随访时测量的认知评分之间的相关性，以及平均认知评分4年的变化。研究人员比较了痴呆患者、随访期间转为轻度认知障碍患者和其余样本的平均ABI、cIMT和NT-proBNP和大血管疾病患病率。多变量分析。多变量回归分析测试了基线大血管疾病与随访认知评分、估计寿命和4年认知变化之间的关系。为了估计终生认知变化，随访认知评分根据基线MHVS评分进行调整。一般能力因子g。对认知测试成绩进行主成分分析，提取特征值>1的成分作为附加认知结果。一般认知能力的单一组成部分（通常称为g）被确定用于随访，占总方差的47.4%。调整基线g的随访g以表示4年的认知变化，需要在同一人群中对两者进行标准化。为了实现这一点，认知数据被安排在统计程序中，以便七列中的每一列都包括基线和随访时获得的认知得分，并进行单一主成分分析，并将第一主成分保存的回归分数按时间点分成两列。由此产生的基线g和随访g，因此具有相同的因素负荷，然后用于所有4年g变化的分析。
多重比较的协变量和校正。线性回归分析进一步校正了传统心血管危险因素（肱血压、血清总胆固醇和吸烟史）。控制基线MHVS的事后分析确定了与发病前能力4年认知变化相关的独立性。采用SPSS for Windows version 19.0 （IBM）进行分析。
结果
基线社会人口学和身体特征的比较显示，随访4年的参与者（“参与者”）和未随访4年的参与者（“非参与者”）之间存在适度差异（表1）。与非参与者（n = 15,6.4%）相比，参与者在基线时具有更好的认知能力（n = 4,0.5%），并且在第4年发生痴呆的可能性较低。对参与者的数据进行了进一步分析；在该组中，基线时的平均年龄为67.7岁，293名参与者（35.3%）至少发生过一次心血管事件（中风、TIA、心肌梗塞、心绞痛或间歇性跛行）。
大血管疾病的许多指标相互关联；ABI低的受试者往往有较高的cIMT (r = -0.10；P = 0.004)和血浆NT-proBNP水平升高(r = -0.16；P < 0.001)。NTproBNP与cIMT呈正相关(r = 0.13；P < 0.001)。与其余人群相比，有任何心血管疾病（CVD）、中风或心绞痛病史的参与者的NT-proBNP和cIMT均值均显著升高，ABI均值均较低(任何CVD的所有关联P <0.001；卒中和心绞痛组P <0.05)。TIA病史与较低的平均ABI相关（P = 0.009）。心肌梗死患者的NT-proBNP平均值（P<0.001）和cIMT平均值（P = 0.012）均升高。
在所有参加随访的受试者中（n = 831），有3人因为拒绝或身体残疾而没有接受认知测试。每项认知测试的表现与基线时所有其他认知测试的表现显著相关(r = 0.19-0.63；P< 0.001)和随访时(r = 0.26-0.65；所有P < 0.001)。个体认知测试得分和g在基线和随访之间具有很强的相关性（表2）。除Faces和LM测试得分提高（P <0.001）和DSC测试（P = 0.150）外，所有测试的平均得分略有下降，但显著（P <0.001）。在bonferroni校正P = 0.006时，发现基线时已存在心血管事件的受试者随访g显著降低(β= -0.18；P < 0.001);对于个别事件类别，心绞痛的结果具有统计学意义(β = 20.11；P = 0.002)和脑卒中(β = -0.16；P < 0.001)。较低的随访g似乎也与亚临床大血管疾病的测量相关，尽管只有与较高的NT-proBNP的关联在bonferroni校正水平上达到统计学意义(β = -0.10；P = 0.005)（表3）。
在对基线认知测试分数或MHVS（以及血管危险因素）进行调整的多变量分析中，唯一与低g随访显著相关的心血管事件类别是中风（表3），这表明与无中风个体相比，中风患者的认知能力下降更严重。对于估计的终生认知变化，在bonferroni调整显著性水平上，该关联具有统计学意义(β = -0.12；P <0.001)，并在调整cIMT后持续存在(β = -0.10；P = 0.001)。所有亚临床大血管疾病的标志物都与4年g下降显著相关。虽然与ABI相关，但似乎是由处理速度驱动的(TMT-B: β = -0.08；P = 0.001)，只有在控制血管危险因素后，在bonferroni调整水平上才失去统计学意义（P = 0.009）（表3）
对个体认知测试的进一步分析显示，NT-proBNP与Bonferroni-corrected水平的4年语言流利度下降有统计学意义(BVFT: β = -0.07；P = 0.001)。cIMT增加与4年处理速度下降的关系(DSC: β= -0.08；P = 0.001)和推理(MR: β = -0.08；P = 0.004)似乎是与g下降相关的主要因素。cIMT和NT-proBNP与g和个体认知测试的所有关联(cIMT和MR之间除外；P = 0.007)校正血管危险因素后仍有统计学意义（P <0.006）。在事后分析中，cIMT与4年g下降的关联在MHVS的额外调整后仍然存在(β = -0.13；P = 0.001)，以及在模型中加入卒中、ABI和NT-proBNP (β = -0.12；P = 0.002)。当MHVS （P = 0.008）或控制卒中、ABI和cIMT （P = 0.055）时，NT-proBNP与g下降的相关性失去统计学意义。
亚临床血管标志物和MHVS调整后的认知测试表现也发现了类似的关联模式，以表示估计的终生认知变化，尽管总体上这种关联较弱，因此只有与cIMT的关联达到了bonferroni调整后的统计学显著水平(β＝ -0.09；P = 0.005)。当进一步控制中风时，这一发现也变得不那么显著（P = 0.011）。
参加第4年随访的受试者中，只有4人被诊断为痴呆症。当排除这些病例重复分析时，效应大小和P值仅发生轻微变化。尽管有研究表明，包括TIA （P = 0.046）和MI （P = 0.027）在内的所有痴呆患者的血管事件发生率都较高，但这组受试者（n = 19）太小，无法进行进一步的亚组分析。在随访期间，23名参与者经历了从正常功能到轻度认知障碍的转变。1例（4.3%）有TIA病史，3例有卒中或外周动脉疾病（分别为13.0%），6例（26.9%）有心肌梗死，10例（43.5%）有心绞痛，14例（60.9%）有心血管疾病。年龄和性别调整分析显示，任何心血管疾病的患病率均增加（P = 0.039）， NT-proBNP平均水平显著升高(几何平均值：131.1 pg/mL, 95% CI 81.1-211.7 vs. 74.07 pg/mL, 95% CI 68.4-80.3；P = 0.021)，与其余人群相比，“转换为MCI”组。其余大血管预测指标均与MCI转化无关（均P >0.05）。
结论：
在这个最初认知健康的老年2型糖尿病患者队列中，亚临床大血管疾病的标志物，包括较高的循环利钠肽NT-proBNP水平和增加的cIMT以及卒中史，与认知能力下降有关。
