从直观到精微，从对“症”到对“基因”，肿瘤精准诊疗不断迈向高远，技术革新赋予“精准”的内涵愈加丰富。在复杂的真实世界实践中，在疾病全程管理过程中，如何应用好二代测序（NGS）等先进技术、利用好精准治疗“武器”，是临床医生面对的重要课题。为此，本报携手北京泛生子基因科技有限公司特设“非凡开讲”栏目，邀请肿瘤领域专家共话前沿，共谋发展。
本期特邀广州医科大学附属肿瘤医院杨建安教授和成都市第三人民医院袁仁斌教授共同围绕泌尿系统肿瘤精准诊治实践，探讨NGS在疾病全程管理中的重要价值，展望精准检测技术未来在泌尿系统肿瘤领域的探索方向。
“非凡开讲”栏目邀您相约周四，共话肿瘤精准诊疗！
同病异治，个体化管理；异病同治，NGS提供契机
杨建安 教授
广州医科大学附属肿瘤医院
全程管理常态化，外科手术微创化
随着肿瘤被作为一类全身性疾病认知的不断加深，全程管理理念已深入临床，尤其是在肿瘤专科医院，全程管理备受重视，很多学科都建立了专门的肿瘤患者管理平台，具备完善的系统和人员配备。泌尿系统最常见的三大肿瘤——膀胱癌、肾癌和前列腺癌的诊治，从筛查到围术期，再到维持治疗和长期随访，都需要始终贯彻全程管理理念。
作为泌尿外科医生，从学科角度而言，外科手术治疗在泌尿系统肿瘤全程管理中占据了重要地位。尤其是随着微创手术设备的发展和技术的进步，手术微创性和安全性不断提高，为患者带来了更多获益，尤其是早期患者，治愈率逐渐提升。在综合治疗中，对于围术期辅助治疗方案的选择，基于多学科团队（MDT）平台，外科医生也发挥了重要作用。
前列腺癌：引领泌尿系统肿瘤诊治精准步伐
前列腺癌持续攀升的发病率已成为泌尿系统肿瘤领域备受关注的焦点和挑战，一方面是由于筛查率的提高，提升了检出率；同时，由于生活习惯等多种复杂因素影响，绝对发病率的确是在上升。这在本中心收治的患者中也有充分体现。对于治疗而言，初诊早期患者比例增加了，有利于改善整体预后水平。但局部晚期、晚期患者的治疗仍面临很多困境，尤其是进入去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段以后，疗效和预后往往非常差。
随着研究的进展和NGS技术的进步，既往一些让我们困惑多年的问题也有了答案。例如，部分前列腺癌患者对常规内分泌治疗敏感、获益明显，部分患者则不然，那么原因何在？不敏感患者应如何提高疗效？如何预先识别和筛选出不敏感人群？基因检测已经扮演了重要角色。研究显示，携带BRCA2、MSH2和ATM等同源重组修复（HRR）基因突变，以及DNA错配修复基因突变的患者相较于野生型患者，接受抗雄激素单药治疗的疗效有限，而联合PARP抑制剂可带来获益。
从国际指南的变迁可以看到，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南把基因检测的时机一再前移，从最初的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）前移至转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），再到区域淋巴结转移和局限高危、极高危的前列腺癌患者。尽管我国临床实际条件有所差异，但这样的趋势反映出基因检测日益重要的地位。
在泌尿系统肿瘤精准诊治中，前列腺癌是走在最前列的。随着研究证据的积累，未来有望通过更加精细的分层，实施更加精准的治疗，为患者赢得更长的生存和更好的生活质量。
膀胱癌：分层施治，因类制宜
膀胱癌不同分型之间的肿瘤生物学行为、预后异质性是泌尿系统肿瘤领域的典型。根据肿瘤浸润程度及有无远处转移，临床上将膀胱癌分为非肌层浸润性和肌层浸润性两类。非肌层浸润性膀胱癌的主要特点是易局部复发，但转移几率较小；而肌层浸润性膀胱癌则易发生转移，预后差，5年生存率低。
两类膀胱癌的治疗原则和路径各异，初诊时的准确分类是至关重要的第一步。非肌层浸润性膀胱癌术后需要根据危险度分层予以相应的辅助性膀胱腔内灌注化疗或免疫治疗，以降低局部复发风险，并定期随访监测。国内一些中心还设立了专门的膀胱癌灌注治疗以及随访门诊，便于这部分患者的规范全程管理。
肌层浸润性膀胱癌需行根治性手术，术前和术后予以必要的新辅助和辅助治疗；同时，由于手术的特殊性，长期随访中除了监测疗效以外，还需要关注患者的排尿功能、肾功能、肾积水并发症等生活质量和远期安全性问题。一旦出现肿瘤复发转移，则需在充分评估后及时启动个体化的系统治疗，包括化疗、免疫治疗、抗体药物偶联物（ADC）等。
NGS：寻找治疗契机，满足未尽之需
泌尿系统肿瘤早期患者通过手术根治，绝大部分能够获得理想预后。对于晚期患者，如何充分整合现有技术、药物，使患者获得更好生存，是研究者和临床医生一直在思考和探索的问题。
肾癌领域，相较于透明细胞癌，非透明细胞癌虽占比较小，但患者总体预后差，传统治疗疗效有限。透明细胞癌的靶向治疗选择更为丰富，对于非透明细胞癌，积极地进行NGS，有望为这部分患者寻找到可干预的靶点或预测免疫治疗疗效，予以针对性的靶向或免疫治疗，取得更好效果。PBRM1/ DNA损伤修复（DDR）基因突变与肾癌患者免疫检查点抑制剂（ICI）治疗响应和PD-1抗体治疗临床获益显著相关，循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测可预测免疫治疗疗效并辅助判断超进展/假性进展。期待更多研究数据的出炉为肾癌精准治疗带来更多指导。
膀胱癌的传统分型已无法满足日益增长的临床治疗需求，分子分型的完善有望为预后预测和治疗选择带来突破。膀胱癌免疫治疗可用的生物标志物较为丰富，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、DDR等，需要综合检测判断。FGFR3突变型尿路上皮癌与铂类化疗疗效不佳有关。
对于前列腺癌，NCCN指南推荐所有高危前列腺癌患者都需进行胚系突变检测，且2021年NCCN指南首次将前列腺癌ctDNA检测纳入推荐。MMR基因与前列腺癌患者免疫治疗疗效正相关，mCRPC患者后线治疗选用免疫治疗均需进行错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定型（MSI-H）检测。
精准医学时代，我们强调肿瘤治疗和管理的个体化，强调“同病异治”；同时，基于NGS技术提供的分子层面证据支持、靶向和免疫治疗药物的发展，泛瘤种时代的“异病同治”也在齐头并进。例如PARP抑制剂，不仅在泌尿系统肿瘤领域，在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多瘤种中都已日趋成熟应用。NGS等新一代基因检测技术的作用将举足轻重，对于持续推动肿瘤精准诊治前行也必定大有可为，期待相应产品在我国的可及性进一步提高，让创新成果能够普惠于民，为患者带去更多福音！
多学科多模式联合，新技术新药物助力——泌尿系统肿瘤步入全程精准管理阶段
袁仁斌 教授
成都市第三人民医院
学科融合，优势互补；整体诊治，全程获益
随着肿瘤治疗理念的进步，临床实践中治疗模式也发生了变迁。在MDT协作诊治广泛开展以前，对于肿瘤患者的治疗，外科和内科医生基本是“各司其职”、“单打独斗”，各自负责手术治疗或系统治疗，必要时相互邀请完成会诊。如今MDT协作诊治已常态化开展，定期或不定期召开讨论会，治疗理念由“以疾病为中心”向”以患者为中心”转变，综合考虑患者年龄、疾病状态、治疗意愿、经济承受能力等各方面具体因素，共同为患者制定整体的、个体化的诊治方案，从筛查、诊断到治疗、随访，帮助患者在每一个阶段都尽可能获得最合理、最完善的医疗服务，从而争取最大获益。
以泌尿系统肿瘤中最常见的前列腺癌为例，从诊断之初，泌尿外科、肿瘤内科、病理科、影像科等相关学科就会参与进来，明确肿瘤病理学分型、临床分期，探讨总体的治疗方向和策略，确定目前是以手术治疗为主还是以系统治疗为主、等待手术机会等。既往前列腺癌患者随访也是在单一的内科或者外科进行，现在也已纳入到MDT平台中来。
MDT平台不仅有利于患者，对团队成员的医生知识结构拓展、临床思维精进、专业能力提升、科研思路发掘及合作也都大有裨益。
肾癌：规范预后评估，合理分层治疗
本中心收治的泌尿系统肿瘤患者中，肾癌发病率仅次于前列腺癌和尿路上皮癌。绝大多数早期肾癌患者是通过健康体检发现，而早期与中晚期肾癌治疗的预后相差甚远，由此也提示定期健康体检对于提升肿瘤早诊早治率、获得理想生存的重要性。肾癌诊治也是肿瘤全程管理的典型瘤种之一。本中心也是在MDT协作的基础上，根据患者肿瘤分期等制定治疗方案。早期肾癌以外科手术治疗为主，术后根据组织学分级、危险因素等个体化决策辅助治疗方案，而后进入规律随访阶段。晚期/转移性肾癌以系统治疗为主，也有相关研究结果显示，低危患者经系统治疗后接受减瘤性肾切除术可带来生存获益。
转移性肾癌根据纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）或国际转移性肾癌数据库联盟（IMDC）预后模型分为低危、中危、高危，相应人群具有不同的生物学特点，需要进行分层治疗。《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南》推荐低危人群更适合靶向治疗，而中/高危人群治疗难度大，需要联合免疫治疗。随着CLEAR等研究数据的出炉，发现低危患者从靶向联合免疫治疗以及双免疫联合治疗中也能生存获益。但临床实践中还需结合药物可及性、治疗经济负担等因素综合决策。分层的个体化精准治疗能够为患者带来更大获益。
前列腺癌：诊治窗口亟待前移，药物发展注入新力
前列腺癌已成为严重危害我国男性健康的第一大泌尿系统肿瘤。根据2020年全球最新癌症负担数据，前列腺癌发病率和死亡率分别居我国男性恶性肿瘤的第六位和第九位。我国人口基数庞大，因此，罹患前列腺癌的患者数量不容小觑。泌尿系统肿瘤领域全程管理理念的引入，也是从前列腺癌开始。
在早诊早治方面，我国与欧美发达国家还有一定差距。欧美发达国家前列腺癌初诊患者中，90%以上为局限性，转移性患者比例不到10%。而我国即使是在经济水平和医疗条件均较好的地区（如北京、上海、广州及东部沿海地区），初诊转移性患者比例也超过30%，中西部地区占比更高，本中心收治的患者中高达50%~60%。由此反映出我国前列腺癌的筛查力度仍不足，这也是全程管理中至关重要的首要关口。提高早诊早治率，才能大幅提升前列腺癌总体预后水平。
一旦进展为mCRPC阶段，治疗会非常棘手，方案选择有限，患者总生存期有限。如何延缓疾病进展为该阶段的首要目标，和临床难点，也是当下探索的重点之一。近几年非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）、mCRPC系统治疗药物进展也较为丰富，有新型内分泌治疗药物、核素治疗等，为临床医生带来了新的武器，也为患者带来了新的希望。
总体而言，早诊早治率的提升、新药研发的高速发展，都将为前列腺癌患者全程管理质量的提高、生存期的延长和生活质量的改善带来更多原动力。
预后预测，治疗指导，遗传评估——NGS多维度助力疾病管理
高质量的全程管理、精准治疗的实施离不开高效诊断和监测技术的支持。NGS已成为泌尿系统肿瘤领域的一大重要工具。以前列腺癌为例，NGS在评估遗传风险、预测预后、指导治疗决策制定等方面都发挥了重要作用。NCCN指南已推荐所有高危前列腺癌患者都需进行基因胚系突变检测。因为携带基因胚系突变的患者往往发病年纪轻、预后差，更易进展为转移性前列腺癌。BRCA2、MSH2、PALB2和ATM是常见的胚系突变，这类患者相较于野生型患者接受常规内分泌治疗的疗效更差。
NCCN指南也明确推荐CRPC患者需根据同源重组修复（HRR）基因检测结果指导PARP抑制剂使用。HRR基因检测也已作为PARP抑制剂的伴随诊断获批。导致DDR缺陷的相关基因的胚系变异和体系变异均是铂类药物和PARP抑制剂具有临床响应的潜在生物标志物。此外，MSI-H/dMMR前列腺癌患者能够从PD-1单抗治疗中获益。这些对系统治疗方案的高效选择都是非常重要的信息。
对于肾癌，如果术后病理学报告提示肿瘤组织学分级较高、恶性程度较高，我们也会建议患者进行基因检测，帮助判断肿瘤复发进展风险，从而指导术后辅助治疗方案的合理制定，以期以适合的治疗强度达到有效降低复发风险的目标。
▼专家简介▼
左右滑动查看更多
“非凡开讲”小课堂DNA损伤应答（DDR）：
DDR是细胞内一种非常保守的抵御外界及内在因素诱导的DNA损伤的机制，是由多条信号传导通路构成的网络来监测和传递损伤信号，并形成一个适当的应答机制， 包括细胞周期检验点及基因表达的调控等效应。
来源：Jackson,S.P et al. Nature. 461(7267), 1071-1078 (2009).
抗体药物偶联物（ADC）：
ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括抗体、连接子和小分子细胞毒药物。抗体分子主要发挥靶向投递作用，小分子药物发挥效应。
来源：曹刚等. 抗体药物偶联物【J】化学进展，2014，26(3) : 467～477.
下期预告下周四将邀请北京大学肿瘤医院李舒教授和北京协和医院李秉璐教授共话肉瘤精准诊疗！敬请期待！
