膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一。膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱恶性肿瘤的90%，根据其是否侵犯膀胱肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer, MIBC)。
根治性膀胱切除术(radical cystectomy, RC)是MIBC的标准治疗方法。
对于高危NMIBC，经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)联合卡介苗(bacillus calmette-guerin, BCG)膀胱灌注后，若出现BCG治疗失败，也建议首选RC。由于患者自身基础疾病以及手术导致的生活质量下降，许多患者不适合或拒绝RC。
因此，寻找RC以外能够达到治愈的、保留膀胱的治疗方案显得极为重要。
一、肌层浸润性膀胱癌(MIBC)的保膀胱治疗
（一）MIBC保膀胱治疗患者的选择
（二）MIBC保膀胱治疗方案
1. 保膀胱三联治疗(trimodality therapy, TMT)
包含最大化TURBT、系统化疗以及局部放疗的TMT是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗方案。
最大化TURBT是TMT治疗的关键组成部分，手术的首要目的是在保证安全的情况下，尽可能彻底切除肿瘤组织，其次在于评估患者是否适合保留膀胱。术前通过麻醉下的双合诊，评估膀胱壁增厚、肿块特征以及是否有盆壁侵犯。手术切除的深度建议达到膀胱周围脂肪层。
美国放射肿瘤协作组多中心研究显示，彻底切除肿瘤可以提高20%的局部控制率，并提高术后同步放化疗的效果。TURBT手术也包括前列腺尿道的活检，以评估是否存在前列腺间质浸润以及是否合并前列腺尿道原位癌。
另外，手术也应包括膀胱内任何可疑黏膜的活检，以评估是否存在原位癌。为了确保肿瘤彻底切除，必要时可进行二次TURBT。
部分患者因肿瘤体积较大TURBT切除有困难，可考虑采用PC，但只建议在部分患者中实施，如肿瘤生长部位通过PC可控(前壁、顶壁)、单发肿瘤、不伴原位癌、无肾积水。PC术中需要特别注意尿液外溢导致肿瘤播散的可能。
标准的放疗方案为体外放疗(external beam radiation therapy, EBRT)，起始剂量为膀胱与盆腔淋巴结40 Gy，后续膀胱单独增量至46~54 Gy，最后肿瘤瘤床增量至64~65 Gy。单独的EBRT可使70% MIBC患者达到完全缓解(complete response, CR)，但是超过50%的患者会发生转移，5年生存率仅为20%~30%，因此，放疗需要联合系统治疗手段。
化疗的作用包括放疗增敏以增加局部控制和减少远处转移。化疗方案可使用：
(1)以顺铂为基础的方案，如35~40 mg/m2单周方案或75~100 mg/m2三周方案，但不适用于肾功能不全的患者(内生肌酐清除率<60 ml/min)；
(2)肾功能不全患者可考虑氟尿嘧啶联合丝裂霉素C方案；
(3)吉西他滨也可作为放疗增敏剂在化疗方案中使用。
TMT治疗不会导致患者的生活质量明显降低，75%的患者可以维持正常的膀胱功能，大多数男性患者可以保留性功能，约89%的女性患者可以维持良好的控尿功能。在临床应用中需要注意以下问题：
(1)TMT对患者的依从性要求高；
(2)医院需要有成熟的保膀胱MDT治疗体系和经验；
(3)治疗费用较高。
目前TMT具体的治疗流程有两种模式。
膀胱癌保膀胱三联治疗方案连续模式
膀胱癌保膀胱三联治疗方案分阶段模式
2. TURBT联合化疗的保膀胱方案
TURBT联合静脉化疗或动脉灌注化疗也是临床中有一定实践经验的保膀胱治疗方案。回顾性分析显示，TURBT联合静脉化疗治疗未经选择的MIBC患者，2年和5年生存率分别为49%和32.9%，其中T2期患者2年和5年生存率分别为52.6%和36.2%。
TURBT联合经动脉介入化疗也是可选择的治疗手段。应用改良甲氨蝶呤+长春碱+阿霉素+顺铂或顺铂+阿霉素方案，经股动脉穿刺皮下埋置导管药盒系统介入化疗或经股动脉穿刺髂动脉置管介入化疗，大部分患者可观察到明显的肿瘤缩小和分期降低，但远期疗效及与TMT方案的疗效对比仍有待探索。
3. 基于新辅助治疗的保膀胱方案
新辅助化疗联合RC是MIBC的标准治疗，可提升患者5%~10%的生存率，降低16%~33%的死亡风险，近40%的MIBC患者在新辅助化疗后分期可达到pT0，患者5年生存率可达90%。
因此，对于新辅助化疗后分期达到pT0的患者是否必须接受RC是目前临床上颇具争议的问题。临床经验和研究数据表明，通过严格的患者筛选和新辅助化疗完成后的肿瘤综合再评估，达到cT0的患者可在保证生存的前提下，有效保留膀胱。基于新辅助化疗联合TURBT保膀胱方案的一项荟萃分析纳入了10个研究共266例患者，接受中位3个周期的化疗，经评估全组患者5年预估生存率可达72%。
新辅助治疗后进行保膀胱治疗的优势患者为：
(1)器官局限性(cT2)的MIBC，病灶孤立且<5 cm，肉眼下肿瘤可通过最大化TURBT完全切除；
(2)少数大体积但窄柄的肿瘤；
(3)需要通过CT或MRI显示膀胱壁无弥漫增强，无膀胱腔外及淋巴结转移证据，并排除明显肾积水的患者。
所有患者在新辅助治疗后需要在原肿瘤位置进行严格的二次根治性TURBT，该次TURBT显示无肿瘤且CT或MRI显示无局部肿瘤、无淋巴结或远处转移证据，定义为临床完全缓解(clinical complete resection, cCR)。
新辅助治疗达到cCR的患者后续保留膀胱的方案选择包括密切随访、放化疗及免疫治疗。采用密切随访的患者5年生存率为75%~86%；采用放化疗方案的患者远期生存率也可达70%以上。一项前瞻性临床研究中纳入cT2~4期MIBC患者，接受4个周期顺铂联合吉西他滨及程序性死亡受体1(programmed cell death-1, PD-1)单抗治疗后，cCR率达48%，患者继续接受PD-1单抗维持治疗，中位随访13.7个月时，1年生存率为100%，无患者发生远处转移，81.2%的患者仍能保留膀胱。另一项在中国cT2~4bN0~3M0~1期患者中开展的真实世界研究显示，PD-1单抗联合GC对比GC作为新辅助治疗的cCR率分别为50%和0，且联合方案降期率高达90.9%；根据降期患者意愿，后续可选择放疗保膀胱；联合组1年无进展生存率为95.5%，高于单纯化疗组(62.5%)，免疫联合化疗新辅助将为MIBC患者降期至保膀胱治疗的适宜人群提供重要选择。
（三）MIBC新型的保膀胱治疗方式
近年，MIBC的保膀胱治疗出现了新的探索方向，特别是以免疫检查点抑制剂：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体]为方案的免疫治疗已成为目前研究的热点，包括TMT方案联合单药免疫治疗、单用或双免疫检查点抑制剂联合放疗以及联合使用TURBT、化疗和免疫治疗进行保膀胱治疗等。
虽然，在MIBC新型的保膀胱方案治疗中，免疫检查点抑制剂的使用尚处于临床研究阶段，但现有数据显示，在TMT方案中加入免疫治疗将成为未来保膀胱治疗的趋势，目前有两项全球多中心的Ⅲ期随机对照研究正在进行中(KEYNOTE 992和SWOG/NRG 1806研究)，研究的最终结果将影响未来保膀胱治疗方案的选择。
推荐意见1：对于不适合行RC或有意愿保膀胱治疗的MIBC患者，在充分了解相关风险和可能获益的情况下，建议经由MDT团队讨论后制定保膀胱治疗方案并负责实施(图3)。
MIBC保膀胱治疗路径
推荐意见2: MIBC患者保膀胱治疗需考虑优势患者类型(表1)，并由MDT团队进行综合评估。
推荐意见3：根据目前的研究证据和相关实践经验，MIBC患者保膀胱治疗在临床中最常应用的方案包括：(1)基于最大化TURBT和同步放化疗的TMT；(2)基于TURBT+化疗(包括静脉化疗或动脉灌注化疗)的保膀胱方案；(3)基于新辅助治疗后疗效评估cCR的保膀胱方案(4)免疫治疗在保膀胱治疗的探索中亦有一定的证据。
以上方案各有利弊，在患者选择、疗效评估等方面尚存在一定争议，因此需根据患者个体情况由MDT团队讨论后决定。
(四) 随访与监测
接受保膀胱治疗的患者均需要长期密切随访。TMT达到CR患者总体复发率为26%~43%，淋巴结转移率为12%~15%，远处转移率为31%~35%，82%的患者在治疗后5年内复发，30%的患者以局部复发为主，中位复发时间约为2年。因此，保膀胱治疗患者在随访期间应复查膀胱镜、尿液脱落细胞检查以及影像学检查(超声、CT和MRI等)。
(五)保膀胱治疗复发后的治疗选择
MIBC保膀胱治疗后，对于NMIBC复发的患者，TURBT+膀胱灌注仍是可选择的治疗手段。据报道，大约26%~31%的患者会出现NMIBC复发，中位复发时间为1.8年，但对于此类患者，治疗复发率可达64%。
BCG是可选择的灌注方案，但需要与患者充分沟通，并且需要考虑放疗带来的放射性膀胱炎等不良反应。NMIBC复发患者10年DSS低于无复发患者(分别为72.1%和78.4%，P＝0.002)，若患者T1期肿瘤复发合并高危因素，包括原位癌、肿瘤长径>3 cm、淋巴血管侵犯等，应首选挽救性RC。
对于放化疗不敏感或部分敏感、TMT治疗后T1期以上复发的患者，挽救性RC仍是首选方案。挽救性RC患者的5、10年DSS分别为58%~60%和44%~47%，90 d围手术期死亡率为2.2%，挽救性RC相比初治RC术后并发症发生率略高。有报道显示，挽救性RC尿流改道若选择原位新膀胱术，术后尿失禁比例较高，因此，大多数情况下尿流改道首选回肠膀胱术等方式，若患者拒绝腹壁造口且接受术后出现尿失禁和自行间歇导尿的可能，可以选择原位新膀胱术。
推荐意见1：对于NMIBC复发的患者，可选择TURBT联合膀胱灌注，对于合并高危因素的患者，应首选挽救性RC。
推荐意见2：对于T1期以上复发且有机会手术的患者，应首选挽救性RC。
推荐意见3：对于复发且有转移的患者，按不可手术或转移性疾病进行系统治疗。
二、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的保膀胱治疗
（一）患者选择
高危NMIBC在TURBT术后的标准治疗是BCG膀胱灌注，但BCG灌注失败时应根据患者个体情况考虑RC或保膀胱治疗，若患者不适合或拒绝RC，可以选择保膀胱治疗。目前，临床研究中常用的BCG无应答定义是患者接受足疗程的BCG治疗后(5~6次诱导治疗以及1~2次维持治疗后)出现以下情况：
(1)12个月内出现持续或复发性原位癌，伴或不伴Ta或T1期肿瘤复发；
(2)6个月内复发的Ta或T1期高级别肿瘤；
(3)BCG足疗程诱导治疗后第1次评估出现T1期高级别肿瘤复发。
(二)NMIBC保膀胱治疗方案
对于BCG灌注失败或无应答的高危NMIBC患者，若选择保膀胱治疗，最大化TURBT仍是主要的手术治疗措施，术后需要进行辅助治疗以降低复发和进展风险。
膀胱内药物灌注治疗是主要的辅助治疗方案，常用的药物有吉西他滨、多西他赛等化疗药物。研究显示，BCG治疗失败后使用吉西他滨或多西他赛膀胱灌注其1年无复发生存率分别为27%或40%。新型免疫治疗(ALT-803)、基因治疗、抗体偶联药物(Vicinium)、溶瘤腺病毒(CG0070)等新型药物通过灌注入膀胱也取得了一定疗效，临床Ⅱ期和Ⅲ期研究结果显示，这些药物的(3个月和12个月)治疗有效率分别为40%~82%和17%~44%，远期疗效仍有待进一步随访。
免疫治疗时代下，PD-1/PD-L1抗体已成为NMIBC患者保膀胱策略的重要组成部分。PD-1/PD-L1单药用于BCG无应答的NMIBC患者已有初步结果，帕博利珠单抗用于BCG无应答的NMIBC包含原位癌患者，3个月CR率为41%，中位有效时间为16.2个月，19%的患者CR持续时间达15个月。阿替利珠单抗治疗同样类型的患者，41%的患者在3个月时达到CR。研究结果表明，不适合或拒绝RC的原位癌患者，接受PD-1单药治疗后可获得良好而持久的缓解。基于该研究，FDA已批准帕博利珠单抗用于BCG无应答(伴有或不伴有乳头状病灶)的原位癌、不适合或拒绝RC的NMIBC患者。
此外，目前PD-1/PD-L1抗体联合BCG治疗BCG初治或复发的高危NMIBC患者的相关研究正在进行中(KEYNOTE-676、POTOMAC、ALBAN及CREST研究)，最终结果或许将改变未来NMIBC保膀胱治疗的格局。
BCG灌注失败或无应答的高危NMIBC患者，保膀胱治疗期间应每3个月复查膀胱镜、尿脱落细胞学，每6~12个月进行影像学检查(超声、CT和MRI等)。若患者出现尿脱落细胞学阳性，而膀胱镜、影像学检查均阴性，应在3个月内进一步复查尿脱落细胞学，若反复阳性，应进行膀胱内随机活检、尿道前列腺活检以及上尿路的检查。
推荐意见1：对于BCG灌注失败或无应答的NMIBC患者，应根据患者个体情况综合考虑选择RC或保膀胱治疗。对于有意愿保膀胱治疗的NMIBC患者，在充分了解相关风险和可能获益的情况下，建议经由MDT团队讨论后制定保膀胱治疗方案并负责实施，详见图4。
非肌层浸润性膀胱癌保膀胱治疗路径
推荐意见2：最大化TURBT仍是保膀胱方案的主要手术治疗措施，辅助药物治疗目前有相关临床证据的可选方案包括：
(1)膀胱内灌注；
(2)PD-1/PD-L1单抗为基础的免疫治疗。
推荐意见3：患者保膀胱治疗期间应注意密切随访。
（三）NMIBC复发后治疗方案的选择
BCG灌注失败或无应答的NMIBC患者在保膀胱治疗后出现低级别癌复发，建议TURBT后继续进行当前治疗。若出现高级别或浸润性癌复发，但未达到肌层浸润，首选RC治疗。对于不适合或者拒绝手术的患者，可考虑参加临床试验，或参考MIBC保膀胱策略进行治疗。
对于MIBC复发的患者，首选RC治疗。若存在淋巴结或远处转移，则应进行系统性治疗。若患者无法耐受手术或仍拒绝手术，可考虑参加临床试验，或参考上述MIBC保膀胱策略进行治疗。
推荐意见1：对于低级别复发患者，可继续当前治疗。
推荐意见2：对于高级别或浸润性癌复发患者，首选RC，若患者不适合或拒绝RC，则考虑推荐参加临床试验或参考MIBC保膀胱策略。
推荐意见3：对于复发且有转移的患者，按不可手术或转移性疾病进行系统治疗。
引用本文: 中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组. 中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识 [J] . 中华肿瘤杂志, 2022, 44(3) : 209-218. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220113-00035.
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——本期完——
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