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从中国最新共识看IBS的诊疗变化。
肠易激综合征（IBS）是临床上常见的功能性胃肠道疾病，人群患病率较高，并呈上升趋势[1]。腹痛、便秘和其他不适症状常使IBS患者伴有抑郁、焦虑和躯体形式障碍，极大地影响生活质量并给社会、家庭和个人带来沉重的经济负担[2]。
自2015年后，时隔5年，中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组再度发布《中国肠易激综合征专家共识意见》[3]，以便更好地指导我国IBS的临床诊治与治疗。
Part 1
从4个方面，解析新共识要点内容
新共识根据2016年罗马Ⅳ标准并结合国情，在2015年中国IBS专家共识意见的基础上，分别对IBS的定义与流行病学、病因与发病机制、诊断和治疗４个方面进行了更新，解读如下：
1.定义与流行病学
新共识对于IBS定义的阐述主要涵盖症状、与排便的相关性及是否排除器质性疾病这三方面。在症状上，新共识结合中国患者病情，保留“腹痛、腹胀、腹部不适”作为IBS的主要症状，在排便的相关性方面，删除“排便后症状多改善”的描述。
IBS患病率可因调查对象的选择、调查方法及诊断标准的不同产生较大差异。鉴于不同地域、人群及诊断标准的差异，新共识对总体患病率进行了更新，指出我国普通人群IBS总体患病率为1.4%～11.5%，女性略高于男性，中青年（18～59岁）更为常见，老年人（≥60岁）中有所下降。
虽然IBS在初级医疗和消化专科门诊中十分常见，但是仍有许多符合IBS症状的人群未到医院就诊。广东省的调查数据显示，社区人群中符合Manning标准的IBS患者的就诊率为19％，符合罗马Ⅱ标准的IBS患者的就诊率为22％[3]。而新共识首次指出仅25%的IBS患者到医院就诊，反映出IBS患者就诊率低的事实，从侧面反映出IBS的患病率可能被低估。
2.病因与发病机制
目前IBS的病理生理机制尚未完全阐明，新共识认为是多种因素共同作用引起的肠-脑互动异常，其外周因素主要表现为动力异常、内脏高敏感、黏膜通透性增加、肠道免疫激活、肠道微生态紊乱、中枢神经系统对外周传入信号的处理存在异常，以及外周与中枢因素相互作用、相互联系[4]。
共识更新了肠道低度炎症导致IBS的研究进展，指出肠道低度炎症可通过激活肠道免疫-神经系统参与部分IBS的发病。此外，精神心理因素是中重度IBS患者决定求医的一个重要因素。新共识着重指出，急性和慢性应激均可诱发或加重IBS症状，IBS患者常伴随焦虑、抑郁等表现，其中焦虑及抑郁障碍因其高发生率已成为IBS的显著危险因素。
3.诊断
IBS的诊断主要基于症状，使用同一诊断标准尤为重要。新共识结合临床实际情况，建议中国IBS标准如下：反复发作腹痛、腹胀、腹部不适，具备以下任意2项或２项以上（①与排便相关；②伴有排便频率改变；③伴有粪便性状或外观改变），诊断前症状出现至少６个月，近３个月符合以上诊断标准。另外，新共识在肯定症状对IBS诊断的价值的同时首次指出IBS并非排除性诊断，必要时可行针对性辅助检查以尽早明确诊断。
在报警症状上，新共识在“年龄＞40岁、便血／粪便隐血阳性、贫血、腹部包块、腹水、发热、体重减轻、结直肠癌家族史”的基础上新增“夜间排便”和“炎症性肠病家族史”，同时强调非刻意的“体重减轻”的重要性。
在鉴别诊断上，新共识指出IBS与其他功能性排便障碍及其他功能性肠病存在转换、重叠，应基于主要症状做出鉴别。另外，IBS常与消化不良、胃食管反流病等重叠，新共识强调病情评估时应全面了解消化道症状，明确重叠疾病的诊断。
4.治疗
IBS治疗的总体目标是改善症状、提高生活质量，新共识强调了采取个体化综合治疗策略的重要性。主要治疗手段应包括建立有效的医患沟通、避免危险因素及调整生活方式、心理治疗及药物治疗。
药物治疗方面，新共识认可解痉剂对IBS的症状改善作用，IBS患者存在疼痛相关性肠道平滑肌痉挛，解痉剂对IBS的腹痛及大便性状改变有显著的治疗效果；肯定了止泻剂对IBS腹泻的改善作用，除传统止泻剂洛哌丁胺外，增加了八面体蒙脱石对IBS-D患者的治疗效果的相关研究证据。关于抗生素的选择，除利福昔明外，其他抗生素如新霉素、诺氟沙星等亦可缓解IBS症状。因此，新共识在抗生素的推荐上将“利福昔明”改为“肠道不吸收抗生素”。
新共识在治疗药物更新中的一大亮点是新增了促分泌剂的相关推荐（图1）。促分泌剂是指通过激活肠上皮细胞相关离子通道促进肠上皮细胞分泌，从而软化大便、改善便秘症状的药物，包括选择性氯离子通道激动剂及鸟苷酸环化酶-C激动剂。首次提出促分泌剂可改善IBS-C便秘症状，其中鸟苷酸环化酶-C激动剂（利那洛肽）同时对腹痛的疗效明显。
图1：《2020年中国肠易激综合征专家共识意见》中对促分泌剂的推荐
（注：中国人群应用数据少，因此为中等证据）
Part 2
促分泌剂利那洛肽缘何成为我国共识新推荐？
任何事情的发生都有其原因，利那洛肽于2019年在中国上市，上市后仅1年即获中国共识A级推荐，这与其独特的作用机制和良好的疗效和安全性密不可分。
优势1.“一药双效”独特作用机制
利那洛肽是全球首个鸟苷酸环化酶C（GC-C）激动剂，通过激活GC-C受体[5]，可升高细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）的浓度，增加肠液分泌，改善便秘[6]；同时也可升高细胞外cGMP浓度，降低内脏高敏感及疼痛神经敏感性，缓解腹痛，具有增加肠液分泌/运输和降低疼痛神经敏感性的双重机制[7]（图2）。
图2：利那洛肽“一药双效”机制图
优势2.利那洛肽可有效缓解多种症状，疗效稳定，安全性良好
现有IBS传统治疗药物存在一定局限性，仅能缓解IBS-C的单一症状。而利那洛肽可有效缓解多种症状。多项大样本的随机安慰剂对照研究显示，利那洛肽治疗第1天即可显著增加患者的完全自主排便[8]，用药一周后较安慰剂组显著改善便秘症状的同时，也可显著改善腹痛、腹胀及总体症状[9,10]。
图3：利那洛肽有效改善便秘及缓解腹痛、腹胀症状
IBS-C是一种功能性疾病，症状反复发作，多数患者需要长期治疗，因此对于患者而言，疗效持久稳定，至关重要。美国一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的利那洛肽3期临床研究结果显示[11]，应用利那洛肽治疗26周，不仅能解决患者的便秘及腹痛症状，且能持久稳定的维持疗效。此外，利那洛肽的安全性良好，大多数不良反应仅为轻中度，极少有患者因不良事件而停药。
图4：利那洛肽治疗26周，改善自发排便持久稳定
得益于上述优势，利那洛肽不仅获得了中国最新共识推荐，也获得了国外指南的强烈推荐。其中，在最新的《2018美国胃肠病学院的IBS治疗指南》中[12]，利那洛肽以最高证据等级、强烈推荐用于IBS-C的整体症状改善。
图5：2018美国胃肠病学院（ACG）指南推荐利那洛肽用于IBS-C患者整体症状的改善
Part 3
总结
2020年发表的最新IBS中国专家共识意见首次提出促分泌剂可改善IBS-C便秘症状，并特别强调鸟苷酸环化酶-C激动剂同时对腹痛疗效明显。利那洛肽作为全球首个鸟苷酸环化酶激动剂，“一药双效”治疗效果显著，为目前药物治疗方案有限的IBS-C患者提供了一种具有良好有效性和安全性的治疗选择，在改善症状的基础上进一步提高患者生活质量，真正满足了患者的临床需求。
参考文献：
[1]Alexander C Ford,et al.Lancet.2020 Nov 21;396（10263）:1675-1688.
[2]Jasmine Turna,et al.J Psychiatr Res.2019 Nov;118:1-6.
[3]中华医学会消化病学分会胃肠功能性疾病协作组,等.中华消化杂志.2020;40（12）:803-818.
[4]Kok Ann Gwee,et al.J Neurogastroenterol Motil.2019 Jul 1;25（3）:343-362.
[5]Kuhn M.Physiol Rev.2016 Apr;96（2）:751-804.
[6]Thomas RH,Luthin DR.Pharmacotherapy 2015;35（6）:613-630.
[7]Ford AC,et al.Am J Gastroenterol 2014;109 Suppl 1:S2-26;quiz S27.
[8]Chey WD,et al.Am J Gastroenterol.2012 Nov;107（11）:1702-12.
[9]Rao S.et al.Am J Gastroenterol 2012;107:1714–1724
[10]Quigley EMM.et al.Aliment Pharmacol Ther.2013;37（1）:49-61.
[11]Chey WD,et al.Am J Gastroenterol.2012 Nov;107（11）:1702-12
[12]Ford AC.et al.Am J Gastroenterol.2018;113（Suppl 2）:1-18.
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