Q1：在今年的 CCO 大会上，您分享了消化道肿瘤免疫治疗相关的临床研究与进展。结合今年的 CCO 主题：「肿瘤防治、赢在整合」，您认为消化道肿瘤的免疫治疗在整合治疗中发挥了什么样的作用？沈琳教授：近年来免疫治疗发展迅速，在消化道肿瘤特别是食管癌、胃癌中，取得了很多突破性进展。无论是食管癌还是胃癌，免疫治疗从晚期二线到一线治疗，从晚期一线再到早期新辅助/辅助治疗，这种重叠式的发展非常迅速！侧面反映出临床对免疫治疗的需求。食管癌的新药发展相对迟缓，除了氟尿嘧啶、顺铂、紫杉类三大化疗药物以外，近 50 年来几乎没有新药可用，更无靶向药物可用。而今，免疫治疗的出现，开启了食管癌治疗新格局，有望显著改善食管癌患者整体生存获益。免疫治疗的目标是提高食管癌患者的治愈率，绝不是单纯通过一线/二线治疗改善患者的一点生存时间。特别是局部进展期食管癌患者，我们期待免疫治疗不仅能给这部分患者带来生存获益，也能带来治愈的希望。肿瘤防治需要整合早期诊断、最适治疗人群选择、基础转化研究等，这需要科学家的参与；局部进展期食管癌患者，需要胸外科专家手术；术后康复指导、放化疗的结合、放免化的结合等，需要多学科专家共同参与，这就是资源整合的过程。多学科参与，跨学科合作，以最大化促进肿瘤快速发展。整体来说，胃癌的发展速度比食管癌快，胃癌有很多针对靶点的精准治疗，如针对 HER2 阳性、Claudin 18.2 的靶向药物、CART 治疗、PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂的很多研究，已经得出阳性结果。CheckMate-649 研究证实纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃食管癌患者疗效显著，引领我国胃癌进入免疫治疗时代，改变了中国胃癌的治疗格局。相信未来会有更多免疫治疗新研究出现，探索免疫最佳联合方案、筛选最适人群，甚至将免疫治疗推进到局部进展期患者。无论是化疗、靶向治疗，还是免疫治疗，抑或是从末线到一线再到围术期治疗，多学科的参与都贯穿治疗全程。免疫治疗不同于靶向治疗，靶向治疗针对的是特定基因变异的患者，而免疫治疗是覆盖全人群，几乎所有患者都可使用免疫治疗。但免疫治疗并不是所有患者都有效，因为 PD-L1 表达不是一个特异性的标志物，而是一个相关性的标志物。即 PD-L1 表达越高，生存获益越明显。除此之外，肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等均可预测患者生存获益，相关转化研究也正在开展。免疫治疗过程中必然需要免疫学家的参与，也需要其他病理学家、生信专家的参与。这种多学科参与的方式，无论是称之为多学科整合，还是多学科 MDT，都是多向奔赴一个中心点，那就是「以患者为中心」。无论是临床研究、转化研究，还是新药研发、新手段、新器械、新方法的开发等等，都必须围绕一个宗旨，那就是「患者获益」，能让患者获益的那就是好的。Q2：对于上消化道肿瘤的精准治疗与转化研究，目前我们取得了哪些成绩？还存在哪些困难？沈琳教授：目前肿瘤研究基本上都集中在高发肿瘤，在实体瘤中，我国胃食管癌的发展相对滞后。特别是和西方国家相比，我国是胃食管癌高发国家，全球将近一半以上的上消化道肿瘤患者在中国，我们有义务、也有责任去努力改善胃食管癌患者的生存，我们不能靠别人，只能靠自己。这也正好符合「人民至上、生命至上」、「一切为了人民健康」的理念。和其他实体瘤不同的是，中国食管癌的基础研究走在世界前列，我国食管癌的 5 年生存率比西方国家高 10%～15%；但与同样是胃食管癌高发国家的日本、韩国相比，又有所不足。日韩更注重早诊早治，所以生存率较好。胃食管癌异质性很强，特别是胃癌。如 NTRK1 突变的胃癌患者仅占 0.3%，如此少的患者，使用 NTRK 抑制剂的有效率必然要低于其他实体瘤，远不如乳腺癌的抗 HER2 靶向治疗。破解难题需要从疾病的机制、基因突变的本质等各个方面着手，需要多学科的参与。因为胃食管癌的研究失败率相当高，早期的基础研究大家都不敢轻易触碰。我们需要多学科整合，将科学家和临床医生聚到一起，聚焦当下的临床问题，以临床问题为导向，以患者为中心，从基础到临床，多学科参与，共同推进上消化道肿瘤的诊疗研发。精准治疗是未来的发展方向。胃食管癌不走精准，无路可走。伴随着我国大量的病人需求，众多的医疗资源，以及初创药企、新药研发和新手段的蓬勃发展，相信未来我们一定会在国际舞台上起到引领作用。Q3：目前癌症的治疗研究已经进入到分子层面，对于消化道肿瘤的新药研发您怎么看？沈琳教授：近年来我国消化道肿瘤领域的新药研发进展迅速。据统计，我国胃食管癌的新药研发在国际上所占比率逐年上升，从早期的不到十分之一，到现在的四分之一到三分之一。但是和肺癌、乳腺癌相比，消化道肿瘤的发展远远不足，就算把所有消化系统肿瘤的临床研究加到一起，还不如乳腺癌，也不如肺癌。可见，这中间我们还有很长的一段路要走。胃癌新药研发：胃癌的治疗靶点比较多，如 HER2、Claudin 18.2、c-MET、FGFR 等。此外，MSI-H、EBV 感染等靶点与免疫治疗相关，相关的 I 期临床研究正在探索中。甚至一些双抗的双靶点以及 CART 三线治疗、FGFR 抑制剂一线治疗等研究也在紧锣密鼓地开展中。这些研究的开展使弥漫性肿瘤患者、Claudin 18.2 高表达患者以及哪些原本无药可治的患者生存得以改善。特别是 c-MET 扩增患者生存期很差，一旦复发转移、生存期不足 2 个月，而此类的 c-MET 抑制剂也正在研发中，初步显示出生存获益。但仍然需要更多 III 期临床研究来验证这些新药有效性。食管癌新药研发：食管癌的新药研发相对困难，目前几乎无靶可用，针对泛 HER 的 EGFR 抑制剂以及细胞周期抑制剂方面的研究还在进行当中。食管癌虽然对免疫治疗敏感，但治疗效果总体一般。鉴于我国食管癌的基础研究相对较强，需要我们将多学科专家聚集到一起，针对所选人群分门别类地治疗，共同推动我国食管癌的研究向前发展。整理：黄玉庭；排版：景胜杰投稿及合作：jingshengjie@dxy.cn
