李浩，魏良洲
青岛大学医学院附属医院
摘要
消除或缓解胃食管反流症状是胃食管反流病（GERD）临床处理的主要目标之一。临床上，相当比例的GERD患者对规范剂量和疗程的抑酸剂治疗应答不良，常被认为是难治性胃食管反流病(rGERD)。rGERD的病因和病理生理学机制复杂，可能包括精神心理因素、胃-食管运动紊乱和食管内脏高敏感等。抗抑郁药常被作为治疗rGERD症状的重要选择。然而，在如何选择适应证，采取何种剂量、疗程，以及判断其疗效如何等方面尚缺乏足以形成共识的循证医学证据。
GERD是指胃内容物反流至食管甚至更高的位置而引发相关临床症状和(或)黏膜损伤和并发症的一类疾病。该病临床亚型包括反流性食管炎(也称糜烂性食管炎，内镜下祼眼能观察到不同程度的黏膜破损)、非糜烂性胃食管反流(non-erosive gastroesophageal reflux，NERD；也称内镜阴性的GERD)和食管下段鳞状上皮被化生的柱状上皮取代为特征的Barrett食管。以消除或减轻症状为临床处理目标的GERD患者约占所有GERD人群的90%。10%～20%的NERD患者经规范的抑酸剂治疗，如每天2次PPI治疗至少12周后，GERD症状改善仍然≤50%，被认为是难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)。rGERD经内镜、X线食管钡餐造影或其他数字影像学检查和pH-阻抗检测等针对性诊断手段可能被确诊为NERD(存在超过正常范围的胃内容物暴露，但内镜下食管下段黏膜无破损)、酸敏感食管(与反流事件相关的食管源性症状)，以及非心源性胸痛(non-cardiac chest pain，NCCP)等。rGERD症状可以是典型的GERD症状，如胃灼热、反流，也可以表现为不典型症状，如吞咽不适、癔球症、咽部异物感等。rGERD的病因尚不清楚，但一般认为可能与精神心理因素、胃-食管运动紊乱和食管内脏高敏感等有关。针对rGERD症状，抗抑郁药常被作为联合或替代PPI治疗的药物选择。然而，目前尚缺乏抗抑郁药治疗rGERD的临床实践共识，文献报道的临床研究结果和结论也存在诸多不一致。现就近年来抗抑郁药治疗rGERD症状的研究进展进行初步探讨。
一、抗抑郁药治疗rGERD的疗效
抗抑郁药对缓解高敏感食管相关NERD症状有确切的疗效，有效率波动在37.4%～90%。影响抗抑郁药治疗rGERD疗效的因素主要包括抗抑郁药种类和rGERD症状的类型。研究报道小剂量三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressant，TCA)如阿米替林(amitriptyline)、丙米嗪(imipramine)等，对于PPI抵抗的rGERD症状改善应答率为37.4%～57%。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)如西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)等比TCA更有效，可通过以下方式作用于GERD。
①食管动力功能与5-羟色胺神经递质的信号转导功能密切相关，SSRI可促进5-羟色胺与受体结合，从而促进食管运动，提高酸清除能力，减轻GERD患者的反流症状；
②SSRI可通过调节神经递质降低食管机械性和化学性高敏感；
③SSRI的内脏镇痛作用，可能与中枢和外周下行神经元5-羟色胺神经递质再摄取抑制有关。
TCA在改善GERD典型症状方面并不优于安慰剂，但能够明显改善患者的生命质量，特别是改善患者对GERD症状的耐受。GERD和功能性消化不良等是临床常见的重叠胃肠疾病，我国消化身心医学专家认为，广义的功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorder，FGID)包括GERD，其症状产生的机制可能包括中枢因素(精神心理和认知方面)和外周因素(胃肠道的神经调控功能紊乱)。不同症状的特征取决于何种病因和发病机制发挥关键作用。抗抑郁药通过调节神经递质(多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺)水平、激动或拮抗特定受体发挥治疗作用。不同剂量和种类的抗抑郁药发挥作用的靶点不尽相同，因此，针对不同个体的疗效也不同。在抗抑郁药治疗rGERD症状的临床实践中，个体化原则非常重要。
二、抗抑郁药治疗rGERD的
适应证和安全性
无论是否合并精神心理障碍表现，抗抑郁药均能够改善rGERD症状。除非有相关药物禁忌证，抗抑郁药适合几乎所有rGERD症状的治疗。抗抑郁药治疗rGERD的安全性顾虑一般来源于药物的药理作用和患者的合并症。鉴于抗抑郁药涉及的神经递质主要是多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素，不同抗抑郁药通过乙酰胆碱、阿片类受体等不同的受体发挥作用。抗抑郁药的不良反应主要是由于神经递质浓度的快速升高或波动。临床实践中应注意药物的剂量，并对联合使用相同方向调控同种神经递质的不同药物持审慎思维；同时，特别注意某些相关的合并症，如垂体高分泌性疾病(垂体瘤、甲状腺功能亢进等)、胆碱能激动或拮抗敏感性疾病(前列腺肥大、快速性心律失常等)。
在抗抑郁药治疗rGERD症状临床实践中，影响患者耐受和依从性的主要原因如下。
①药物的不良反应，这主要与药物剂量有关，应用小剂量完全有效时应避免较大剂量，同时可以较好地避免不良反应，改善患者依从性。另外，联合应用不同作用机制的抗抑郁药或使用含有拮抗不良反应受体效应的小剂量复合制剂，也有助于减少不良反应的发生，改善患者依从性。
②患者对精神心理问题的病耻感。良好的医患关系，以及注重解释抗抑郁药的外周作用有利于改善患者的认知，提高受病耻感影响患者的依从性。除药物本身的安全性外，应用抗抑郁药治疗rGERD时还需特别关注与精神疾病诊治相关的各种法律、法规，如患者有明显的精神心理病因或临床表现，应转至精神病专科就诊或安排联络会诊。
三、抗抑郁药治疗rGERD的
药物种类、剂量和疗程
专家评述类文献指出，消化专科医师选择中枢神经药物的种类时应充分考虑其对中枢和外周神经的调控作用。对于缺乏精神心理障碍表现的难治性FGID患者，宜选择作用缓和的抗抑郁药，如TCA、SSRI等。
推荐中枢神经功能紊乱明显(如合并精神心理障碍表现)的患者应用小剂量抗抑郁药治疗rGERD症状。原因如下：①抗抑郁药改善rGERD症状的疗效不具剂量依赖性，即剂量增加并不会使疗效增加；②小剂量能够增加患者对不良反应的耐受，提高依从性。小剂量抗抑郁药可能主要作用于外周，更能针对胃肠道功能和外周感觉神经进行调控。对于明显伴有精神心理障碍表现或小剂量抗抑郁药疗效不佳的患者，可以在精神心理医学专科就诊(或联络会诊)的基础上调整抗抑郁药的种类和剂量。多数临床研究的用药疗程为8周，但在临床实践中尚无共识可循。精神医学专业治疗抑郁症的共识一般要求疗程>6个月。长期(>4～6周)使用抗抑郁药会引起神经突触相应受体的丰度、功能和分布改变，取得满意疗效后需逐渐撤药。
四、联合用药
抗抑郁药治疗rGERD时是否需要合并抑酸剂，文献报道的观点并不一致。有学者认为，既然抑酸剂无理想疗效，应用抗抑郁药治疗rGERD时应停止抑酸剂。胃内容物的反流和食管内刺激是食管高敏感的原因之一，对于有反流证据的rGERD，在应用抗抑郁药的同时按需使用抑酸剂是合理的选择。联合使用抑酸剂因能够更全面地覆盖rGERD症状产生的机制，可减少抗抑郁药的使用剂量和缩短疗程；抑或因使用消化专科药物，减轻患者对精神心理问题的病耻感，提高抗抑郁药治疗的依从性。尚鲜有关于不同代谢特点的PPI对抗抑郁药的药物代谢动力学影响和临床意义的研究报道。
五、展望
抗抑郁药治疗rGERD的临床实践尚处于探索阶段，距离形成临床实践共识还需相当长的时间。其发展的瓶颈主要在于rGERD的确切病因和发病机制尚不明确，因而改善rGERD症状的确切作用机制亦不明确，但这并不影响抗抑郁药在rGERD症状治疗领域的探索和尝试。
文章来源：李浩, 魏良洲. 抗抑郁药治疗难治性胃食管反流病的研究进展 [J] . 中华消化杂志,2019,39( 11 ): 791-792.
来源：消化科空间
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