本文刊于：中华儿科杂志, 2024,62(2) : 114-119
DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20230906-00162
作者：陈杰华 郑跃杰
单位：深圳市儿童医院呼吸科
通信作者：郑跃杰，Email：yuejiez@sina.com
封面图：《风车下的牧场》 作者：任允澄 女，4岁 成都大学附属幼儿园
摘要
儿童间质性肺疾病（ILD）是呼吸系统的疑难病，病种多而罕见，诊治困难，预后不良。遵循诊断程序并实行多学科讨论可提高儿童ILD的诊断水平，及时启动疾病针对性的治疗。随着分子诊断学的发展，儿童ILD的诊断模式已从“临床-影像-病理”向“临床-影像-基因-病理”转变。现介绍欧洲呼吸学会儿童ILD临床研究协作组2023年发表的儿童ILD诊断程序。间质性肺疾病（interstitial lung diseases，ILD）是累及肺间质和肺实质的一大类疾病，具有相似的临床和影像改变，但病因异质性高，诊断难度大，许多疾病预后不良。由于ILD病因谱广泛而复杂，遵循一定的程序进行检查，能够及时实现病因诊断和病因特异性治疗，避免不必要的检查，少走弯路。2013年我国发布的ILD诊断程序专家共识极大推动了儿童ILD的临床和研究［1］。近10年来，随着二代测序技术广泛应用，单基因病引起的儿童ILD检出增多，新的致病基因不断被发现［2］。欧洲呼吸学会于2015年成立儿童ILD临床研究协作组并发表了“儿童ILD诊断和初始治疗的欧洲方案”［3］，是儿童ILD治疗和管理的重要依据。2023年欧洲呼吸学会儿童ILD临床研究协作组组织发表的“儿童ILD诊断程序（以下简称诊断程序）”［4］，强调通过收集病史、症状、体征、实验室检查、影像学，到进一步基因检测，以及必要时支气管肺泡灌洗和肺活检，按程序逐步检查以达到儿童ILD的病因诊断。诊断程序详细介绍了儿童ILD相关的临床信息采集，诊断性检查的选择和意义，指出基因检测的重要性，随着科学的发展需要重新审视“未分类的儿童ILD”这一诊断。为了提高我国儿科医生对儿童ILD的诊断水平，现对诊断程序进行解读。一、儿童ILD定义和分类ILD是以肺泡壁为主包括肺泡周围组织及其相邻支撑结构发生病变的一组非肿瘤、非感染性疾病，由于常常累及细支气管和肺泡等肺实质，因此也称为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）或弥漫性肺疾病（diffuse lung disease，DLD）。DLD一般指累及整个肺部的疾病，从肺底到肺尖，从外周到中央，从前到后，可以斑片状或均匀分布，包含DPLD和ILD，还包括许多气道疾病，如慢性阻塞性肺疾病、哮喘、原发性纤毛运动障碍和囊性纤维化，以及少数弥漫分布的肿瘤、胸膜疾病和大体的肺结构异常［2］。诊断程序使用儿童ILD这一诊断名称，其含义与我国共识所使用儿童DPLD和ILD相同［1］。需要指出DLD所定义的疾病范围广泛，在特指DPLD和ILD这一类疾病的情况下较少使用［2］。
考虑临床诊断为儿童ILD需要以下至少3条：（1）呼吸道症状；（2）呼吸功能不全的体征；（3）低氧血症或低脉搏氧饱和度；（4）胸X线片或CT扫描显示弥漫性肺实质疾病［3，5］。呼吸道症状和临床体征包括呼吸急促、休息时或活动后呼吸困难（如婴儿或新生儿喂养时）、持续干咳、生长发育落后、吸气性凹陷、湿啰音、杵状指和（或）趾、发绀以及偶有胸壁畸形（漏斗胸等）。其他提示儿童ILD病因的临床征象有咯血、肺动脉高压、甲状腺功能减退的体征、反复发热、皮肤损伤、关节疼痛和（或）神经系统问题，如肌张力减退、发育迟缓、舞蹈病和感觉障碍。在新生儿特别是足月儿中，出现不明原因的呼吸窘迫也应考虑儿童ILD。但以上症状和体征没有特异性，诊断程序指出儿童全科医生应初步排除反复呼吸道感染和其他更常见的疾病，再转诊给儿童呼吸科医生进一步明确儿童ILD诊断和进行病因诊断性检查。结合我国临床实际，儿内科医生可通过详细地询问病史和体格检查以及胸部高分辨CT（high resolution computed tomography，HRCT）检查，在排除儿童肺部感染和引起反复感染的其他疾病如免疫缺陷、反复误吸、心脏疾病等病因后初步诊断为儿童ILD。
已知超过50种疾病与儿童ILD有关，病因分类经历不断发展和完善的过程。2004年欧洲呼吸学会工作组针对免疫功能正常儿童的慢性ILD提出了第1个儿童ILD分类系统，与成人ILD分类系统密切相关［6］。2007年病理学家和临床医生提出了一种基于<2岁儿童肺组织病理学的分类系统［7］，此后扩展应用于所有年龄组。主要确定的儿童ILD分类为与原发性肺实质疾病相关的ILD、婴儿所特有或多发的ILD、与全身疾病过程相关的ILD、与暴露或环境损伤相关的ILD。在这些类别中，国外较常见的诊断是婴儿神经内分泌细胞增生症、遗传性表面活性物质功能障碍疾病、弥漫性肺泡出血、肺泡蛋白沉积症、结节病、自身炎症性疾病和结缔组织病。根据2011年全国多中心调查，我国儿童ILD常见闭塞性细支气管炎、特发性肺含铁血黄素沉着症、特发性间质性肺炎［8］，其中特发性间质性肺炎可能主要是遗传性表面活性物质功能障碍疾病的病理表现；闭塞性细支气管炎是气道性疾病并且结合病史容易明确诊断，通常不再纳入儿童ILD。2020年我国Tang等［9］报道单中心133例>2岁儿童ILD，全身性疾病占首位（49.6%），包括结缔组织病、血管炎、自身免疫或自身炎症性疾病、遗传代谢病；其他依次为原发性肺实质疾病（27%），主要是弥漫性肺泡出血；与暴露或环境损伤相关的ILD（13.5%），主要是过敏性肺炎和反复吸入。说明我国儿童ILD病因谱与国外相似，但婴儿神经内分泌细胞增生症少见报道。病因谱可见儿童ILD具有高度异质性，但临床表现相似，因此进行系统的诊断检查非常重要。
二、儿童ILD的诊断检查1.病史、家族史和详细的体格检查：诊断程序强调病史、家族史和详细的体格检查是评估儿童ILD非常重要的第一步。单基因病是儿童ILD的重要病因，占儿童ILD的20%~30%［10］。因此，诊断程序详细列举患儿及其家族史潜在的遗传相关信息，以及各种单基因病的肺外表现，对临床实践很有指导意义。比如家族史中亲属有无氧疗、肺移植、新生儿呼吸窘迫或不明原因死亡，有无神经系统异常包括肌张力低下、发育迟缓、舞蹈症（可能为NKX2.1基因变异），脑动脉瘤（FARSA和FARSB基因），感觉障碍（ARS基因），外周性甲状腺功能减退症（NKX2.1基因），自身免疫性疾病或全身症状如发热、皮肤病变、关节痛（自身炎症性疾病、结缔组织疾病），年长家庭成员的死亡年龄和死亡原因等。如果父母近亲结婚家族史，会增加罕见隐性遗传性疾病（ABCA3，MARS和其他ARS基因，SFTPB基因）的风险。ILD起病年龄是至关重要的信息。弥漫性肺泡出血可能见于任何年龄的患儿；遗传性表面活性物质功能障碍疾病、生长发育性疾病常见于新生儿或婴幼儿；代谢性疾病、神经内分泌细胞增生症和肺泡蛋白沉积症常见于婴幼儿；过敏性肺炎以及结节病、结缔组织病、自身炎症性疾病等系统性疾病常见于年长儿。患儿的生活习惯和生活环境可以指向肺毒性相关的儿童ILD（毒品、药物和放射）或过敏性肺炎和其他与暴露有关的疾病（鸟、干草、霉菌和空调）。2.HRCT检查：胸部HRCT是诊断ILD的基石，可以确定ILD及其病变模式。如果需要鉴别淋巴结病变、大体结构异常或相关的心脏、血管异常，进行增强CT检查。与ILD病变有关的HRCT改变有磨玻璃影、网格影、气腔实变、牵拉性支气管扩张、囊泡影、气体滞留、铺路石征、蜂窝肺、微小结节、小叶中心性结节、反晕征和肺门淋巴结肿大等。需要仔细观察病变的相互关系、分布、范围、有无纤维化征象。儿童ILD的HRCT影像在婴儿常表现为磨玻璃影，在年长儿可出现结节、囊泡影甚至纤维化表现。虽然HRCT不一定都能提示特异病因，但一些特异病因的影像具有特点（表1）。诊断程序强调病史采集和逐步递进的诊断性检查，达到儿童ILD的病因诊断。首先根据病史、体格检查、家族史、胸部影像学和常规实验室检查，如果疑诊儿童ILD，进一步通过HRCT、血氧饱和度、肺功能等检查确诊儿童ILD。HRCT征象（表1）、发病年龄等信息对儿童ILD的特异病因有一定提示意义。根据临床线索选择相应的实验室检查（表2），完善支气管镜和支气管肺泡灌洗液检查（表3），至此可能诊断暴露相关的ILD、过敏性肺炎、系统性和自身免疫性疾病、代谢性疾病、神经内分泌细胞增生症或弥漫性肺泡出血等。但仍有很多不能明确病因，需要进一步基因检测，可能明确遗传性表面活性物质功能障碍、自身免疫或自身炎症性疾病、遗传代谢病等（表4）。必要时最后进行肺活检，可以确诊神经内分泌细胞增生症、结节病、肺间质糖原累积病以及弥漫性肺发育异常等（表5）。
儿童ILD的诊断过程中强调多学科团队（multidisciplinary team，MDT）模式，在诊断过程的每一步MDT讨论患儿的病因和管理。我国学者同样强调通过“MDT共诊共治”模式达到儿童ILD精准诊治［13］。
对于遵循诊断程序仍然无法确定病因，即“未分类的儿童ILD”，需要规律地随访。根据疾病演变、复查生物学指标，随着儿童ILD分类的进步以及新的疾病诊断或新的分子诊断学方法出现，定期重新评估，包括对基因检测数据的重新分析。
诊断程序强调循序渐进地诊断性检查，MDT模式和定期重新评估“未分类的儿童ILD”，最大限度确保了儿童ILD最终的病因诊断。期待将来我国儿童ILD协作组建立儿童ILD登记体系和专业网站，推进儿童ILD的专业宣讲、MDT会诊、疑难病例定期重新评估等全国的临床协作。四、对我国儿童ILD指南修订的启示儿童ILD与成年人ILD的疾病谱明显不同。在成人ILD的病因诊断程序中，如果综合临床、放射和支气管镜等检查进行MDT会诊仍不能确定病因者，应考虑进行组织病理学评估［14］。除了诊断和确定ILD病因的目的，肺活检也帮助识别ILD的炎症和（或）纤维化成分，为临床应用抗炎、免疫抑制和抗纤维化药物提供依据。因此，成人ILD仍遵循“临床-影像-病理”的诊断模式，肺活检是重要的检查。但是儿童实施肺活检比较困难，其诊断价值受到限制。随着分子诊断学的进展和应用，近年来基因相关儿童ILD的报道逐渐增多，并且病因从最初关注的表面活性物质功能障碍疾病［12，15, 16, 17, 18］，扩展到了免疫缺陷病、自身免疫或自身炎症性疾病以及遗传代谢性疾病等［11，19, 20, 21, 22］。Tang等［9］报道单中心133例>2岁儿童ILD，基因检测对最终确诊的贡献为15%，基因相关的儿童ILD主要是原发性免疫缺陷病相关性ILD、代谢性疾病相关性ILD和表面活性物质功能障碍疾病。随着分子生物学的进展，新的儿童ILD致病基因将不断被发现，如新近报道RAB5B基因可导致肺表面活性物质功能障碍［23］。因此诊断程序把基因检测放在肺活检之前，我国学者也提出了儿童ILD的诊断模式从“临床-影像-病理”向“临床-影像-基因-病理”转变［13］，这可为将来我国指南的修订提供参考。
参考文献（略）
