来源：学术经纬
▎药明康德内容团队编辑
约3%~4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带MET外显子14跳跃（MET ex14）这一基因突变，这些患者通常预后更差。MET抑制剂卡马替尼（capmatinib）已被证明对于携带MET ex14的NSCLC患者有效，支持其在多个国家地区获批的重要研究是2期临床试验GeoMETrymono-1。近期，这项试验的最终结果在权威期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）正式发表，为卡马替尼的抗癌活性提供了进一步的数据支持。
结果显示，无论既往治疗情况如何，卡马替尼在MET ex14 NSCLC患者中均持续表现出显著的抗肿瘤活性，在一线和后线治疗中带来的总缓解率（ORR）分别为68%和44%，疾病控制率（DCR）分别为98%和82%，为患者带来持久缓解、延长生存期。
截图来源：The Lancet Oncology这是一项非随机、多队列、开放标签的2期试验，于2015年6月~2020年3月期间在全球25个国家的152个临床中心共入组373例IIIB/IV期NSCLC患者，这些患者MET基因异常（MET ex14或MET扩增），无EGFR基因突变或ALK重排阳性。其中160例为MET ex14的NSCLC患者（61%为女性），包括既往未经过治疗的60例患者（卡马替尼为一线治疗）和100例经治患者（卡马替尼为后线治疗）。这些患者接受卡马替尼治疗（每日两次口服，每次400毫克），治疗周期为21天。
试验主要终点是由盲法独立中心评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1（实体瘤疗效评价标准1.1）评估的ORR。
在初治患者中，ORR为68%（41/60），其中完全缓解率（CR）为5%（3/60），部分缓解率（PR）为63%（38/60）；此外25%（7/60）患者疾病稳定，DCR达98%（59/60）。
在经治患者中，ORR为44%（44/100），其中CR为1%（1/100），PR为43%（43/100）部分缓解；此外36%（36/199）患者疾病稳定，DCR为82%（82/100）。在后线治疗中，接受卡马替尼作为二线治疗的患者ORR（52%）和DCR（90%）相对更高。
无论是初治患者还是经治患者，都观察到了持久的缓解，中位缓解时间分别为16.6个月和9.7个月，且大多患者在启动治疗后的2个月内就实现缓解。
从生存结果而言，初治患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为12.5个月和21.4个月；经治患者的中位PFS和OS分别为5.5个月和16.8个月，其中二线治疗患者的生存期优于整体后线治疗效果，中位PFS和OS分别为6.9个月和26.0个月。
事后分析还评估了卡马替尼对于脑转移的效果。无论既往是否接受过脑部放疗，卡马替尼均可缩小颅内病灶。在160例MET ex14 NSCLC患者中，28例可评估患者中有16例（57%）出现颅内缓解，9例颅内完全缓解（8例为二/三线治疗，1例为一线治疗）中，5例患者颅内完全缓解持续时间超过6个月。在既往未接受过、接受过颅内放疗的患者中，颅内缓解率分别为67%（10/15）和46%（6/13）。
安全性分析在该试验所有接受治疗的373名患者中进行，其中MET ex14NSCLC患者的卡马替尼中位暴露持续时间为34.9周，所有MET基因异常患者的中位暴露持续时间为17.9周。总体而言，未报告新的安全信号，且在初治患者和经治患者中的安全性相似。最常见的治疗相关不良事件为外周水肿（47%）、恶心（35%）、肌酐升高（21%）和呕吐（20%）。44%患者发生了3-4级严重不良事件，4例（1%）患者发生治疗相关死亡。
此外，这项试验还探索了不同基因检测方法对于治疗的指导意义。在这项试验中，基于肿瘤组织的核酸检测（RT-PCR）和基于血浆样本的二代测序（F1LCDx检测）在识别MET ex14方面具有良好的一致性，通过两种方式识别的MET ex14 NSCLC患者，卡马替尼活性相似，这支持更广泛采用液体活检来作为卡马替尼治疗的伴随诊断。
总体而言，这些长期结果支持卡马替尼作为初治和经治MET ex14 NSCLC患者的有效靶向治疗，且在一线治疗中临床获益尤其显著。
《柳叶刀-肿瘤学》同期评论文章指出，这项试验中卡马替尼的疗效与其他MET抑制剂取得的效果相似，但MET抑制剂靶向治疗的数据似乎不如EGFR靶向疗法和ALK靶向疗法。这一现象背后值得注意的一个因素是，TP53、MAPK和PI3K基因、下游MET信号通路或平行通路（如RAS、EGFR、FGFR）以及细胞周期调控基因频繁同时发生突变，其中RAS、MAPK和PI3K通路的同时突变可能会影响MET抑制剂的效果。因此，MET抑制剂发展的下一步是探索与其他相关通路靶向疗法联合使用，以更好实现精准治疗。
