女性生殖内分泌疾病是妇科常见疾病，通常是由于下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常，影响正常生理周期，进而导致排卵障碍［1］。而多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）和早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）是两大常见的女性生殖内分泌疾病，多发于育龄期女性，并且均有排卵障碍、月经紊乱、闭经等临床表现。近年来研究表明，定植在人体的微生物及其代谢产物与人体的代谢、免疫和整体健康有着密切的联系［2-3］，多种内分泌代谢类疾病都与微生物组变化有关［4-6］。随着人体微生物组研究的不断深入，越来越多的证据表明肠道和生殖道的微生物群及其代谢产物，可能与PCOS、POI等生殖内分泌疾病的发生、发展有着密切联系。本文就以上两种生殖内分泌疾病与微生物组关系的研究进展进行综述，并对微生态制剂在相关疾病中的诊治进行总结，期望为后续的机制研究和临床诊疗提供思路。
01PCOS与微生物组的关系PCOS又称为SteinLeventhal综合征，是一种育龄期女性最常见的内分泌疾病，患病率为5%~10%，严重影响女性生殖健康［7-8］。
诊断PCOS常采用鹿特丹国际标准：
①月经异常如稀发排卵或无排卵；
②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；
③卵巢多囊样改变，即通过超声检查发现一侧或双侧卵巢内直径2mm~9mm的卵泡数≥12个或卵巢体积≥10cm3。
符合上述标准中2条，并且排除其他引起排卵障碍以及高雄激素血症的疾病。目前PCOS的发病机制尚不清楚，但越来越多的研究表明微生物组失衡可能是PCOS的潜在致病因素之一。
1.PCOS与肠道微生物组：
已有多项研究表明，与健康对照组相比，PCOS患者的肠道微生物组多样性明显降低。Li等［9］对28篇论文共1022例患者进行了全面的meta分析，在PCOS患者中观察到肠道微生物组紊乱的现象，包括短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFAs）相关有益菌和胆酸代谢菌的减少以及促炎菌的富集，这表明PCOS患者体内微生物组平衡被打破。除此之外，肠道微生物组与PCOS的其他一些临床特征［10-11］，如胰岛素抵抗和低度炎症等也有关联。Zeng等［12］研究显示，与非胰岛素抵抗的PCOS患者相比，胰岛素抵抗PCOS患者拟杆菌科的丰度急剧上升，而普雷沃氏菌科的丰度明显降低。Liu等［13］报道，在患有PCOS的女性中，属于类杆菌和埃希氏菌/志贺氏菌属的一些革兰氏阴性菌的数量增加，同时血清脂多糖等炎性标志物增加。
在PCOS患者消化道微生物组的研究中，研究人员多聚焦于粪便中的微生物组，忽视了唾液中的细菌组成。Li等［14］对16例PCOS患者和10名健康对照的唾液样本进行16SrRNA测序，结果显示，梭杆菌在PCOS患者的口腔微生物组中富集，并且PCOS患者口腔微生物组的昼夜节律被扰乱。大量的梭杆菌的存在会导致炎症进展以及增加肠道屏障通透性，这与PCOS患者体内炎症和代谢紊乱的表现相呼应。
2.PCOS与生殖道微生物组：
与肠道微生物组不同的是，健康的生殖道微生物组的特点是乳酸杆菌占优势，并且生物多样性相对较低［15］。下生殖道潜在致病菌（例如阴道加德纳菌属和普雷沃氏菌属）富集可能导致生殖道免疫稳态紊乱［16-17］。Tu等［18］通过收集47例PCOS患者和50名健康妇女下生殖道（阴道和宫颈管）微生物组进行测序对比，结果显示PCOS患者的下生殖道中乳杆菌属数量减少，而阴道加德纳氏菌、普雷沃氏菌属和嗜蛋白胨菌属等非乳酸杆菌属丰度较高。下生殖道微生物组多样性的增加导致乳酸杆菌的比例下降，代表PCOS患者下生殖道处于不健康的状态。而乳酸杆菌属与雌二醇和雌酮水平呈正相关［19］，普雷沃氏菌属的丰度与雄激素水平呈正相关［20-21］，与PCOS患者高雄激素和低雌激素的表现相对应。
在PCOS灵长类动物模型中，明显的宫颈阴道微生物组失调早于不良生殖结果，并且炎症相关的生殖道微生物组可能在PCOS患者的不良生育和妊娠结局中起作用［22］。生殖道微生物可能上行定植于卵泡液，值得注意的是，研究显示PCOS患者卵泡液中定植的微生物与受精率、冻融/新鲜胚胎移植后的妊娠率的降低有关［23］，这可能是卵母细胞暴露于细菌或细菌代谢产物后质量下降的结果。
3.PCOS与微生物组互作机制：
微生物组紊乱与PCOS的病理生理变化密切相关，并存在潜在的机制［24-26］。目前研究主要阐述肠道微生物组影响PCOS的机制，除了与代谢相关，还可能与炎症、免疫等因素有关。
（1）肠道微生物组与代谢：
Tremellen和Pearce［27］认为，不良饮食引起的肠道微生物组失调会导致肠道通透性增加。革兰氏阴性菌产生的脂多糖穿过肠壁进入循环，导致慢性低度炎症状态。免疫系统的激活会干扰胰岛素受体，提高胰岛素水平，从而促进卵巢中睾酮的产生，进而导致PCOS。
PCOS的发生、发展与肠道微生物组中SCFAs产生菌（包括罗斯拜瑞氏菌属、普氏栖粪杆菌和双歧杆菌属）的相对丰度降低有关［28］。SCFAs能够为上皮细胞提供能量，诱导紧密连接蛋白的表达，增加抗菌肽的表达，从而促进肠道屏障功能，保护肠道免受病原体感染。此外，SCFAs还可以协调免疫细胞的募集，减轻炎症［29-30］，因此产生SCFAs的微生物组减少会减弱肠道屏障功能。研究还指出，在PCOS患者的血清中，与肠道屏障功能障碍相关的标志物（如脂多糖结合蛋白等）升高。此外，肠道屏障完整性的降低与革兰氏阴性菌进入循环和脂多糖激活外周炎性反应有关［29-30］。
肠道微生物组的改变和次级胆汁酸生成的中断似乎在PCOS的发展中发挥着作用。根据Qi等［31］的研究，PCOS患者肠道微生物组的拟杆菌显著升高，并且胆盐水解酶基因丰度的显著增加导致胆盐水解酶高表达，以至于PCOS患者的甘氨去氧胆酸（glycodeoxycholic acid，GDCA）和牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）水平急剧下降。此外，在用拟杆菌或PCOS患者肠道微生物组喂养的小鼠中，肠道中的TUDCA和白细胞介素（interleukin，IL）-22mRNA水平显著降低，值得注意的是，喂养拟杆菌可以诱导小鼠产生胰岛素抵抗，并扰乱动情周期。然而，这些症状在给拟杆菌处理的PCOS小鼠注射IL-22或GDCA后可被逆转。这一研究在机制上阐释了肠道微生物-代谢-免疫之间的关联性，GDCA通过GATA结合蛋白3诱导肠道3型固有淋巴细胞分泌IL-22，IL-22反过来改善PCOS表型，为PCOS疾病发生发展和治疗提供了思路。这与PCOS患者IL-22水平降低一致，意味着改变肠道微生物组、改变胆汁酸代谢和/或提高IL-22水平可能对PCOS的治疗有价值。
（2）肠道微生物和性激素：
肠道微生物组已被证明受雌激素的影响，然而，肠道微生物组也显著影响雌激素水平［32］。卵巢、肾上腺和脂肪组织产生的雌激素在肝脏中分两期代谢，形成生物无活性的结合形式，结合的雌激素被肠道微生物组编码的β-葡糖醛酸酶去缀合，并转变为具有生物活性的去结合形式［33-34］。当肠道菌群失调导致微生物多样性减少时，β-葡萄糖醛酸酶的分泌减少，进而导致具有生物活性的雌激素水平下降［35］。
微生物组组成、雄激素水平和PCOS之间也存在相互作用，PCOS患者的子代因宫内暴露于高雄激素可能导致肠道微生物组的长期改变［36］，产前雄激素暴露的小鼠肠道微生物组的变化甚至早于PCOS表型的出现［37］。研究报道PCOS患者肠道微生物组的低生物多样性与高睾酮水平有关［38］，并且在单纯高雄激素血症的PCOS患者粪便样本中观察到梭状芽孢杆菌富集［39］，而梭状芽孢杆菌可以将内源及外源的糖皮质激素转化为雄激素［40-41］，这说明特定肠道菌群可能是雄激素升高的来源，参与PCOS的发生发展。
02POI与微生物组的关系POI指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发），促性腺激素水平升高，雌激素水平波动性下降［42］，以月经停闭（≥4个月），间隔＞4周的2次检测卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）＞25U/L为主要诊断标准。POI分为原发性和继发性，常见病因涉及遗传异常、自身免疫、感染、代谢/酶功能紊乱、医源性因素、社会心理、生活环境与生理因素等。POI全球发生率为1%，在中国约为2.8%，多伴生育能力低下甚至不孕［43］。
1.POI与肠道微生物组：
研究报道肠道微生物组失调可导致果蝇卵巢功能障碍，包括卵母细胞发育障碍、动情周期中断和排卵异常［44］。Wang等［45］利用双向双样本孟德尔随机化研究人类肠道微生物组和POI之间的联系，结果显示霍氏真杆菌和凸腹真杆菌对POI具有保护作用，而肠道杆菌属和土孢杆菌属对POI具有有害作用。Wu等［46］通过16SrRNA基因测序技术分析健康女性、POI女性的肠道微生物组结构，结果显示，在健康女性中，肠道厚壁菌门、布雷德氏菌属和栖粪杆菌属的丰度较高；而在POI女性中，拟杆菌门、丁酸单胞菌属、多尔氏菌属、毛杆菌属和萨特氏菌属富集。
此外，POI患者肠道微生物组与血清激素水平有关，如雌二醇水平和类杆菌、类杆菌/韧皮菌的比例呈显著负相关，而与韧皮菌和粪肠菌呈正相关。FSH与类杆菌、类杆菌/韧皮菌比例呈显著正相关，与韧皮菌呈负相关［46］。这些研究都提示，肠道微生物与POI有着潜在的联系，甚至可能在POI的病理生理学起着重要作用，为POI的发病机制和治疗提供新的线索。
2.POI与生殖道微生物组：
目前研究生殖道微生物组和POI之间关系的文献较少。Wang等［47］比较了22例POI患者和29名健康个体的阴道微生物组，结果表明，POI患者生殖道加德纳氏菌属、普雷沃氏菌属、拟杆菌属等有害微生物组丰度较高；在对照组中仅发现乳杆菌属丰度高，其中母鸡乳杆菌最多，其次是懒惰乳杆菌和詹氏乳杆菌。然而，POI患者的懒惰乳杆菌的相对丰度增加，而母鸡乳杆菌和詹氏乳杆菌的定植减少。与Wang的结论相似，Wu等［48］通过采集28例POI女性和12名健康女性阴道分泌物进行微生物组测定，结果表明POI女性阴道微生物组中乳酸菌属细菌的相对丰度明显低于健康对照组。两项研究的共同点都是POI患者体内有益微生物组减少而有害微生物组增多。
POI女性阴道微生物组与激素水平也有着相关性，Wen等［49］研究显示POI患者阴道微生物组中增加的放线菌、奇异菌属和加德纳菌，与抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）和抑制素B呈显著负相关，与FSH和黄体生成素（luteinizing hormone，LH）呈正相关。而显著降低的双歧杆菌与AMH呈显著正相关，与FSH、LH呈显著负相关。AMH是评价卵巢储备功能的关键血清生物标志物［50］，其与增多的有害微生物组成反比，同时与减少的有益微生物组成正比，从激素层面反映了POI患者的卵巢储备功能的下降与微生物组改变有关。尽管缺乏证据表明阴道微生物组在POI发生、发展中起着作用，但这些研究不难看出两者有密切联系，未来的研究应聚焦于微生物组如何在卵巢功能衰退、POI疾病发生发展过程中的影响。
3.POI与微生物组互作机制：
虽然目前尚不清楚微生物组如何导致POI，但最近的研究表明，饮食和环境因素与POI的发展密切相关，高脂高糖饮食损害卵巢功能并且降低卵子质量，高脂饮食诱导的肥胖已被证实是其主要危险因素之一［51］。既往研究集中在高脂饮食对PCOS的影响［52］，但近年来的研究表明高脂饮食可引起原始卵泡的过度激活和卵泡闭锁，从而导致卵泡储备过早耗竭成为POI［53-54］，但具体机制尚未明确。Fan等［55］报道高脂饮食诱导肠道菌群中革兰氏阴性菌上调，导致血液内毒素增加，从而促进巨噬细胞在卵巢的浸润和炎症因子分泌，激活小鼠卵巢原始卵泡。
此外，D-半乳糖诱导的颗粒细胞凋亡加速了卵泡闭锁。Zheng等［56］表明D-半乳糖诱导产生的POI小鼠与正常小鼠相比，D-半乳糖组肠道微生物组的爱格士氏菌科，嗜胆菌属，厌氧棒形菌属和真杆菌属丰度增加，粪小杆菌属相对丰度显著降低。因此高脂高糖饮食可能通过影响微生物群及其代谢，导致有益微生物组的减少同时有害微生物组的增多，从而参与POI的发生发展。
03微生态制剂在女性生殖内分泌疾病诊治中的应用1.益生菌在治疗PCOS的探索：
微生态制剂分为益生菌、益生元和合生元三部分。口服益生菌和粪菌移植等微生态制剂在临床上得到广泛应用。由于SCFAs和肠道激素在肠-脑机制中发挥着重要作用，因此益生菌可能通过SCFAs依赖的肠-脑机制来缓解PCOS的症状。在动物实验中，一种名为植物乳杆菌CCFM1019的益生菌已被证明在减轻PCOS症状和提高粪便丁酸（SCFAs的一类）水平方面有效［19］。而Zhang等［28］研究表明，双歧杆菌V9可能通过肠脑轴调节PCOS患者的性激素水平。此外，大肠杆菌Nissle 1917可促进PCOS小鼠性激素水平和卵巢组织形态的恢复，增加颗粒细胞中IL-22的表达，并抑制线粒体自噬，此现象在临床试验得到了进一步证明［57］，这使其成为具有巨大治疗PCOS潜力的下一代益生菌。相较于PCOS，目前益生菌用于治疗POI患者的研究非常少，值得我们进一步探索。
2.益生元在治疗POI的探索：
益生元是食物中的功能性成分，通过刺激有益微生物的生长和有益代谢物的产生来影响肠道微生物组［58］，枸杞多糖作为一种潜在的益生元，不仅参与改善人体免疫力、肥胖、高脂血症和氧化应激诱发的全身炎症，而且在调节肠道微环境、改善宿主健康和靶向肠道方面具有重要作用［59］。Zheng等［56］报道枸杞多糖不仅逆转了早衰的卵巢功能，还增加了粪杆菌的丰度，这提示枸杞多糖可能通过增加粪杆菌属推迟POI的发生发展。枸杞多糖代表的益生元作为新的治疗策略，通过肠道微生物组改善肠道和宿主健康，为治疗POI提供新的方向。
3.微生态制剂在辅助生殖技术的探索：
PCOS和POI引起的排卵异常是导致女性不孕的常见原因之一，而辅助生殖技术作为当代不孕症治疗的基石，已广泛应用于需要助孕的女性。PCOS和POI患者生殖道微生物组都显示乳酸菌属丰度降低，而以乳酸杆菌为主的阴道微生物组有利于胚胎移植的临床结局［60］，生殖道乳酸菌属的减少与不孕症、流产、反复种植失败和其他一些不良妊娠结局有关［61-63］。并且既往研究表明存在于卵泡液和阴道中有害微生物组对于体外受精（in vitro fertilization，IVF）和妊娠结局可能有着不利影响［23，64-65］。
然而微生态制剂的应用可改善辅助生殖技术结局，研究表明无论是口服还是外用卷曲乳酸杆菌制剂，都可有效缓解细菌性阴道病和外阴阴道假丝酵母菌病等妇科炎症的体征和症状［66］，此外，有文献报道连续使用外用嗜酸乳酸杆菌6d可降低冷冻胚胎移植的流产率［67］。而Azpiroz等［68］对287例多次IVF失败的不孕患者进行了观察性研究，结果显示，根据微生物组miRNA特征定制饮食以及营养保健品和益生菌补充剂可以提高多次IVF失败患者的受孕率，其中生化妊娠率达到了75%（215/287），临床妊娠率达到了54.7%（157/287）。因此，精确调节肠道和阴道微生物组也许是女性生殖内分泌疾病的潜在疗法。
04小结与展望总之，人体微生物组与女性生殖内分泌疾病密切相关。PCOS、POI与微生物组中有益微生物组（特别是乳酸杆菌属）的减少以及有害微生物组的增多破坏微环境有关。目前研究揭示了肠道、生殖道微生物组的变化与这些女性生殖内分泌疾病之间的关联，但是缺乏卵泡液中的微生物组与PCOS及POI的研究，并且微生物组和疾病的因果关系仍需进一步的探究。尽管微生物组目前不能用于临床诊断，但通过比较PCOS和POI疾病发生发展过程中微生物组的变化，也许能发现特定微生物能作为生物标志物，甚至筛选出潜在高风险人群。未来的研究应侧重于确定肠道、生殖道微生物组与女性生殖内分泌疾病之间关联的分子机制，为预防、诊断和治疗女性生殖内分泌疾病提供基础。
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审校编辑：马野热文推荐年终述评 | 秦莹莹教授：卵巢衰老的分子新机制及临床管理进展
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