复发性流产概述
复发性流产（RSA）是指同一配偶连续发生（RCOG 指南指出不强调同一配偶和连续性）≥ 3 次 28 周之前的妊娠丢失。对 ≥ 2 次的妊娠丢失也纳入复发性流产的管理流程。
其病因复杂，包括遗传异常、生殖道畸形、免疫紊乱、获得性或遗传性血栓形成倾向、感染性疾病、内分泌失调、环境因素、生活习惯、营养因素、心理因素、药物因素、男性因素等，也有部分患者病因未明。
研究报道年龄和既往流产次数与复发性流产呈正相关（女性年龄段为 25～29 岁、30～34 岁、35～39 岁、40～44 岁和 ≥ 45 岁其流产率分别约为 12%、15%、25%、51% 和 93%，男性年龄大于 40 岁也增加配偶自然流产的风险；既往自然流产次数为 1 次、2～3 次、4 次和 5 次时，再次妊娠流产率分别约为 17%、28%、38.6% 和 47.2%）。
此外，体重指数小于 19 kg/㎡或大于 25 kg/㎡
、吸烟、咖啡因摄入过量（每日 ＞ 350 mg）和过量饮酒均是流产的风险因素。
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第一步：孕前全面筛查发生流产可能的病因
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遗传因素筛查：夫妻双方染色体及胚胎绒毛染色体核型分析或微阵列分析（选择性检查）、地贫基因分型。
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生殖道解剖结构因素筛查：B 超、子宫输卵管造影、宫腹腔镜等。
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生殖内分泌因素筛查：性激素、抗苗勒管激素、抑制素 B、甲状腺功能、葡萄糖耐量试验、胰岛素拮抗试验等。必要时可加查肿瘤标记物。
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生殖道感染因素筛查：细菌性阴道病、衣（支）原体、淋菌、优生 8 项。
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免疫因素筛查：
1）自身抗体筛查：抗磷脂抗体、抗核抗体（ANA）、与红斑狼疮相关抗体、与干燥综合征相关抗体、抗甲状腺抗体（ATA）2 项、自身免疫性肝病抗体以及其它风湿病相关自身抗体等免疫筛查。
自身免疫功能异常与自然流产息息相关，如抗磷脂综合征、红斑狼疮合并抗磷脂综合征，不治疗流产率约为 90%，积极努力抗凝等保胎，流产率仍然 30% 左右，所以只要条件允许，能做的检查尽量做，避免漏检后未发现流产原因，孕后保胎再次失败。
2）Th 细胞因子：Th1 细胞因子：IL-2、IL-12、干扰素（IFN）-γ、肿瘤坏死因子（TNF）-α、TNF-β 等。Th2 细胞因子：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、转化生长因子-β 等。
3）封闭抗体（APLA）：阴性表示缺乏封闭抗体，容易发生复发性流产。
4）细胞免疫检查：CD16＋CD56（NK 细胞表面标志）、CD19（B 淋巴细胞标志）、CD3＋、CD4＋、CD8＋。
5）不孕抗体（选择性筛查）：抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗 HCG 抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。
6）血型及抗体（选择性筛查）：双方检查 ABO 血型、Rh 血型；女方「O」型、男方 A/B/AB 型时，做血型抗体检查（IgG 抗 A、抗 B 效价测定及不规则抗体测定），孕 16 周筛查。
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凝血功能因素筛查：D-二聚体（DD）、凝血 4 项、蛋白 C（PC）、蛋白 S（PS）、抗凝血酶 Ⅲ（抗 AT Ⅲ）、同型半胱氨酸（HCY）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）、血流变学 14 项、血小板聚集度（PAgT）、弹力图（TEG）。
注：凝血功能异常与自然流产有关，如血栓前状态可能导致供应绒毛或胎盘的微血管栓塞、胚胎缺血缺氧、停止发育；与血栓关系最密切的当属 DD，孕后常规查 DD、PS、HCY、血小板聚集度。
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男方因素筛查：精液全套、抗精子抗体、微量元素、染色体，精子 DNA 碎片（精液检查至少 2 次）。
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对于复发性流产患者早孕后常规检查 HCG、P、E2、DD、PS、HCY、ACA、LA、抗 β2-GP-ⅠAb、ANA、抗可提取性核抗原抗体、肝功能、血常规等。同时可适用于曾经有过 1 次自然流产患者早孕或高龄孕妇。
02
第二步：对因治疗
孕后应根据以往流产原因、流产孕周和本次孕期各项检查指标采取综合保胎措施。个体化保胎治疗，适时调整治疗方案，避免保胎治疗不足或过度保胎治疗，提高保胎成功率。
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内分泌治疗
如 2 次检查孕酮水平明显降低，选择注射黄体酮每天 20 mg，待孕酮水平上升至正常后，改口服孕酮（黄体酮和地屈孕酮，地屈孕酮吸收效率更高），也可选择黄体酮软胶囊或黄体酮阴道缓释凝胶阴道放置。
雌激素水平不足者，选择戊酸雌二醇或雌二醇地屈孕酮中的 17β-雌二醇口服，每天 1～6 mg 不等。明显偏低者，也可选择雌二醇片雌二醇地屈孕酮片复合包装（芬吗通）中的 17β-雌二醇阴道置入，每晚 0.5～1 mg。
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免疫治疗
1）同种免疫异常：
有条件时选择丈夫供血，孕前每 2～3 周淋巴细胞主动免疫治疗 1 次，一疗程 3～4 次，复查封闭抗体转阳后备孕，孕后立即做淋巴细胞免疫治疗一疗程。
如果无合适供血者或者没有做淋巴细胞主动免疫治疗的条件，经济收入较好时，孕后每周静脉滴注免疫球蛋白 10～25 克，一般需要注射 4～8 次。
也可在早孕期选择口服环孢素 A（每天 100～150 mg），不需要做淋巴细胞免疫治疗；HCG 升至 100000 IU 以上停药，一般需要口服 20～30 天。
2）自身免疫异常：
免疫抑制剂如强的松/甲泼尼龙、羟氯喹、硫唑嘌呤、环孢素 A、他克莫司、柳氮磺吡啶等；根据自身免疫性疾病种类选择不同药物。
最常用的免疫抑制剂为羟氯喹，作为风湿免疫科的基本药物，治疗效果较好，目前研究下，孕产期使用较为安全，但仍建议严格遵医嘱。长期使用羟氯喹前最好做个眼底检查，用药半年以上复查眼底。
3）母胎免疫识别紊乱型：
即自身免疫和同种免疫同时存在，一方面表现为 APLA 缺乏，另一方面又表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。
此类处理较为棘手。一般首先治疗自身抗体异常，待自身抗体转为阴性后再做淋巴细胞主动免疫治疗。但有报道淋巴细胞免疫治疗可诱发自身抗体异常或加重异常的自身抗体。
淋巴细胞主动免疫治疗后可诱发自身免疫疾病产生，以往仅仅是 ANA 异常，淋巴细胞主动免疫治疗后发现红斑狼疮，因此建议先治疗自身抗体异常，或孕后抗凝治疗加口服环孢素 A（CsA），或联合应用甲泼尼龙或羟氯喹。CsA 可改善滋养细胞功能，提升 HCG 水平，可诱导母-胎免疫耐受，孕早期应用 CsA 可改善妊娠预后。
APLA 缺乏者不需做 LIT，早孕后口服 CsA 100～150 mg/d，HCG 大于 100000 IU 可考虑停药。经济条件较好者可选择孕后注射免疫球蛋白。
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抗凝治疗
根据孕期检查酌情选择使用低分子肝素、磺达肝葵钠、华法林、阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷。对有复发性流产病史的孕妇，怀孕后立即常规注射低分子肝素，每天 1～2 支，酌情注射至以往流产孕周后 2～4 周方可停药。
对早孕发生易栓症患者，低分子肝素注射至 D-二聚体正常后再注射 2 周，复查正常考虑停药。
确诊为抗磷脂综合征患者，孕期发生血栓的概率明显增加，胚胎停育风险极大，故全孕期每天注射低分子肝素 2 支，分娩前 12～24 小时停药，产后 6～12 小时继续注射 6～12 周。
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抗感染治疗
有生殖道感染时，全身或局部使用抗生素。
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解剖异常治疗
如分离宫腔粘连、行宫颈环扎等。
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对症治疗及生活方式调整
1）孕 20 周前有下腹痛、伴有阴道出血或宫腔积血者，可酌情肌肉注射或静脉滴注间苯三酚 40～200 mg/d。
2）控制体重 (BMI 在 19～25 kg/㎡ 为宜), 戒烟限酒，限制咖啡因摄入。
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其他
促排卵助孕可以改善卵巢功能、提高卵子质量、改善子宫内膜容受性、排卵后常规补充黄体，可预防生化妊娠或早孕期自然流产。
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