摘 要
子宫腺肌病的临床表现主要为痛经、月经过多、子宫增大和不孕，是一种需要长期管理的慢性疾病，近来药物治疗越来越受到重视。地诺孕素是第4代人工合成孕激素，近年来在子宫内膜异位症的治疗方面取得了良好的效果，子宫腺肌病作为子宫内膜异位症同源疾病，地诺孕素对子宫腺肌病疼痛症状疗效显著，能够提高血红蛋白含量，维持基础雌激素水平，不引起低雌激素症状，可长期使用，治疗过程中常见可耐受的异常子宫出血，但临床应用仍需更多研究和探索。
子宫腺肌病是指子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层内生长，与子宫内膜异位症同源，均为雌激素依赖性疾病，临床表现主要有痛经、月经过多、子宫增大和不孕，威胁妇女健康。子宫腺肌病好发于生育年龄妇女，发病率为7%~23%，病因不清，缺乏有效的治疗手段，保守性手术后复发概率大，根治性的子宫切除术虽能治愈疾病，但器官丢失可能会给部分患者带来较重的心理伤害［1‑2］。随着认识的深入，人们逐渐认识到，与子宫内膜异位症一样，子宫腺肌病也是一种慢性疾病，需要长期管理，因此药物治疗越来越受到重视［1，3］；药物治疗的目的主要是缓解疼痛、减少出血和促进生育，目前临床常用的药物有非甾体类抗炎药、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH‑a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统、复方口服避孕药、口服孕激素类药物等，不同药物均有各自的适应证和局限性［1，4］。
地诺孕素是第4代人工合成孕激素，对PR有高度亲和性和选择性，作为口服避孕药和激素补充治疗中的孕激素成分已经应用了很多年；2009年，在欧洲获批用于子宫内膜异位症的治疗，并于2019年在国内上市。研究证明，地诺孕素能够有效缓解子宫内膜异位症疼痛、缩小病灶，疗效与GnRH‑a相当，并具有良好的安全性［5‑10］，子宫内膜异位症手术后长期使用地诺孕素能够有效降低复发率［11］，术后复发患者使用地诺孕素能够减轻疼痛和缩小病灶［12］。子宫腺肌病作为子宫内膜异位性疾病，地诺孕素对其也有治疗作用，但临床应用的经验较少，现根据文献报道进行相关综述。
一、地诺孕素的药理学及作用机制
1. 地诺孕素的结构：地诺孕素是一种人工合成孕激素，化学名称是17α‑氰甲基‑17 羟基‑13 甲基甾烷‑4，9‑二烯‑3‑酮，属于19‑碳去甲睾酮衍生物中的雌烷类。与其他19‑碳去甲睾酮衍生物的不同在于其在碳17位置的乙炔基被氰甲基取代，其另一特殊结构是甾体B环有1个双键，使得A环和B环形成共轭双键系统［13］。
2. 地诺孕素的功能和药代动力学：地诺孕素是唯一一个同时具有19‑碳去甲睾酮衍生物和黄体酮衍生物特性的孕激素，同时又具有自身的特性。地诺孕素与19‑碳去甲睾酮衍生物的相似之处在于具有较高的子宫内膜活性，且活性是其他孕激素的13~24倍。地诺孕素的共轭双键系统使其与PR的亲和力增加，但并不强于其他19‑碳去甲睾酮类孕激素（如：炔诺酮、左炔诺孕酮、孕二烯酮、去氧孕烯）。强大的子宫内膜效应是其治疗子宫内膜异位症的基础；口服生物利用度达90%，服药后2 d达稳定血药浓度，10%的血清药物以游离类固醇的形式存在，90%与白蛋白非特异性结合，血浆半衰期短（约为10 h），并且因其与性激素结合球蛋白（SHBG）亲和力不强，不在体内产生累积效应，停药后能迅速代谢掉。地诺孕素与黄体酮衍生物的相似之处在于因其与SHBG亲和力不强，不能取代与SHBG结合的睾酮，而不增加血中游离睾酮水平，因此不具有雄激素特性；受体结合和体内效价研究表明，其具有约40%醋酸环丙孕酮的抗雄激素活性［14］。实验表明，使用2 mg/d的地诺孕素可以抑制排卵，但基础LH和FSH水平并未受到明显影响，同时，超声检查显示有窦卵泡发育；地诺孕素通过负反馈调节下丘脑‑垂体‑卵巢轴（HPO轴）发挥中枢抑制排卵作用，同时通过直接的外周作用抑制卵泡发育，停药后，排卵很快恢复［15‑16］。地诺孕素还有自身的特性，在肝脏代谢中，氰甲基结构使得地诺孕素对线粒体细胞色素P450酶的活性影响小，进而使地诺孕素与肝脏内蛋白的反应活性降低，因此其通过P450酶系统的调节而引起药物相互作用的风险降低，药物安全性增高。研究表明，地诺孕素无糖皮质激素和抗皮质激素的作用，对代谢系统（包括糖代谢、脂代谢和凝血功能）和心血管系统影响甚微［13‑14］。
3. 地诺孕素的作用机制：子宫腺肌病与子宫内膜异位症的发病机制相似，其药物治疗也多参考子宫内膜异位症，近年地诺孕素在子宫内膜异位症的药物治疗方面取得了良好的效果，其治疗机制的研究也多在子宫内膜异位症中实施，目前针对地诺孕素对子宫腺肌病治疗机制的研究很少。
子宫腺肌病是雌激素依赖性疾病，前已述及，地诺孕素可以通过中枢负反馈调节HPO轴发挥抑制排卵作用，进而降低雌激素水平，达到治疗作用。为探讨地诺孕素抑制排卵的机制，Sasagawa等［17］给雌性食蟹猴在月经周期第7天予单次喂食0.1 mg/kg地诺孕素，给药后15 d内测定激素水平，发现在给药24 h后血浆雌激素水平下降，而FSH水平正常；切除卵巢进行组织学检查，发现在给药24h后卵泡颗粒细胞发生凋亡，芳香酶表达下降。地诺孕素对卵巢的此种作用是独有的，在用药期间，卵巢处于早卵泡期持续产生雌激素，其能够维持雌激素水平在子宫内膜异位症的治疗窗，达到与GnRH‑a相似的治疗效果，同时不产生潮热、骨质丢失等低雌激素副作用。
除通过抑制排卵、降低雌激素达到治疗作用外，地诺孕素对子宫内膜异位症病灶有直接的抑制作用。Yamanaka等［18］在体外实验中发现，在异位子宫内膜间质细胞中，地诺孕素通过抑制核因子κB与DNA的结合活性，抑制芳香酶、环氧合酶2（COX‑2）和前列腺素E2（PGE2）的表达。Shimizu等［19］同样发现，在人子宫内膜细胞系中，地诺孕素可降低COX‑2、微粒体前列腺素E2合成酶1和芳香酶的基因表达，抑制PGE2的产生，这种抑制作用可以被PR拮抗剂逆转。PGE2可诱导疼痛，抑制PGE2产生的药物有望通过抑制芳香酶的表达和雌激素的产生起到治疗作用。Takeuchi等［20］对行子宫切除术的子宫腺肌病患者的病灶进行免疫组化分析，发现术前平均使用5.5个月地诺孕素的子宫腺肌病病灶细胞增殖减少、神经生长因子和神经纤维密度减少。Prathoomthong等［21］对12例子宫腺肌病患者术前28~35 d使用地诺孕素治疗后再行子宫切除术的标本进行免疫组化分析，发现子宫内膜腺体中浸润性自然杀伤（NK）细胞的数量增加，NK细胞是妊娠蜕膜中重要的免疫细胞类型，通过产生多种细胞因子支持子宫准备接受胚胎着床，在子宫腺肌病患者中使用地诺孕素可能对胚胎着床过程有利。
新血管的形成是子宫内膜异位症发生和发展的关键因素。研究表明，经地诺孕素治疗后的子宫内膜异位囊肿组织会发生组织学变化，包括血管生成减少、增殖细胞减少、芳香酶表达下降而凋亡细胞增加［22］。Katayama等［23］则通过建立子宫内膜异位症大鼠动物模型发现，地诺孕素能够抑制子宫内膜异位症病灶组织的血管生成而起到抑制子宫内膜异位症病灶生长的作用。子宫腺肌病病灶的生长也离不开充足的血液供应，地诺孕素对子宫腺肌病病灶血管生成的影响仍需要进一步的研究证实。
二、临床疗效
1. 对疼痛的疗效：Hirata等［24］在2014年报道了17例子宫腺肌病患者使用地诺孕素治疗的经验，其中15例患者使用地诺孕素超过24周，痛经、慢性盆腔痛和性交痛的平均视觉模拟评分法（VAS）评分分别从7.96、5.16、2.78分降至0.96、0.92、1.25分。2017年，Hirata 团队的Osuga等［25］报道了130例子宫腺肌病患者进行持续超过52周的地诺孕素治疗，疼痛VAS评分大幅降低，从基础的（65.9±20.3）mm，至用药24周时VAS评分减少了（52.7±25.7）mm，并维持至用药52周；Osuga等［26］的另1项研究将67例子宫腺肌病患者随机分为地诺孕素治疗组和安慰剂组进行随机、双盲、多中心研究，与安慰剂组对照，地诺孕素治疗组的疼痛VAS评分自用药第4周即大幅降低并持续稳定至16周，至16周时大幅降低了58.4 mm，而安慰剂组仅降低了20.6 mm，证实了地诺孕素能够明显缓解子宫腺肌病的疼痛症状。Hirata团队的Neriishi 等［27］在后续的研究中对12 例治疗疗程至绝经期或>80个月的子宫腺肌病患者进行随访，证实地诺孕素长期用于治疗子宫腺肌病是安全有效的。前瞻性比较研究显示，使用地诺孕素（16周）与曲普瑞林治疗子宫腺肌病，地诺孕素治疗痛经、慢性盆腔痛、性交痛的疗效与曲普瑞林相似［28］。Ota等［29］对7例行微波子宫内膜消融术的子宫腺肌病患者术后联合地诺孕素治疗，3个月随访时VAS评分明显下降。总之，地诺孕素对子宫腺肌病相关疼痛的疗效确切，能够明显缓解子宫腺肌病痛经、慢性盆腔痛和性交痛的症状，且长期应用安全有效。
2. 对月经过多的疗效：研究表明，地诺孕素对子宫腺肌病合并贫血的疗效与曲普瑞林相似，地诺孕素用药16周后血红蛋白含量从99 g/L上升至116 g/L［28］。Ota等［29］对子宫腺肌病患者行微波子宫内膜消融术后联合地诺孕素治疗，3 个月后患者的血红蛋白含量明显升高。而Hirata等［24］2014年的研究中，17例患者中有5例因为异常子宫出血而贫血加重，有2例因出血至重度贫血而停药，15例持续用药的患者血红蛋白含量在地诺孕素用药前、后无明显变化，平均值分别为116 和123 g/L。Hirata 团队的Neriishi等［27］对18例子宫腺肌病患者的治疗中，有4例（4/18）在平均使用地诺孕素6个月时因严重出血而停止治疗。Hirata团队2017年的两项研究均提示，在地诺孕素治疗过程中会出现可耐受的异常子宫出血（96.9%和100.0%）［25‑26］。综上，地诺孕素虽然对子宫腺肌病合并贫血有一定的改善作用，但在用药过程中多数患者会出现不同程度的异常子宫出血，少数还可能出现严重的出血导致贫血加重甚至停止治疗。
3. 缩小病灶的疗效：Osuga等［25］的研究中，子宫体积在用药前平均为105.4 cm3，经过地诺孕素治疗后平均缩小了20.6 cm3（至用药24 周）和26.0 cm3（至用药52 周），差异明显。Ota等［29］对7例行微波子宫内膜消融术的患者术后联合地诺孕素治疗，3个月随访时子宫肌层厚度由38.5mm变为32.1mm，差异显著。Hirata等［24］的研究表明，地诺孕素使用24周，治疗前后子宫体积（285.4、259.8 cm3）和子宫腺肌病病灶大小（116.9、111.9 cm3）有减小趋势，但差异不显著。另有研究表明，地诺孕素治疗16周后子宫体积无明显缩小，治疗前后分别（269±157）和（236±128）cm3［28］。可见，地诺孕素对子宫腺肌病病灶有一定的缩小作用，但作用有限；子宫体积越大，其缩小病灶的作用可能越小。
4. 降低雌激素、CA125水平的作用：Hirata等［24］的研究表明，地诺孕素治疗前后的CA125平均水平从150.6 kU/L降至93.3 kU/L（用药16周）并进一步降至69.5 kU/L（用药24周）；雌激素水平在用药第8周有显著下降，用药16周和24周均恢复至基础水平。后续的研究也表明，雌激素水平受到轻度抑制，维持在基础水平［25，27］。这些表明，地诺孕素能够降低CA125和雌激素水平，雌激素水平维持在基础水平，因此不引起低雌激素的副作用，使其长期应用的耐受性增加。
5. 对妊娠的影响：连续服用地诺孕素会抑制排卵，不能获得自然妊娠。最近的研究表明，在辅助生殖技术中，地诺孕素可用于高孕激素状态下促排卵方案的实施，在控制性促排卵并获得优质胚胎的同时，持续应用地诺孕素，可控制子宫内膜异位症或子宫腺肌病的病情［30］。
6. 联合用药的疗效：对于合并有贫血、子宫过大的子宫腺肌病患者，可否联合其他药物治疗来提高疗效，仍是临床有待探索的方向。研究发现，使用GnRH‑a 6个月再序贯使用地诺孕素6个月可以减少痛经、慢性盆腔痛、月经过多的症状复发；单纯应用GnRH‑a治疗6个月，子宫体积由基线的341.0 cm3下降为156.0 cm3，至停药半年子宫体积恢复至282.3 cm3，而GnRH‑a治疗6个月序贯地诺孕素6个月，子宫体积从基线的284.6 cm3 下降至GnRH‑a 用药6个月时的162.5 cm3，用药12个月时恢复至205.6 cm3［31］。可见，联合序贯用药使得疗效增加，副作用减少。
三、药物适应证
我国无治疗子宫腺肌病的专用药物，子宫内膜异位症中国诊治指南［32］将子宫腺肌病列为特殊类型的子宫内膜异位症，因此，子宫腺肌病的药物治疗是延续子宫内膜异位症的药物治疗。2020年，我国的子宫腺肌病诊治专家共识［1］提出，地诺孕素可作为治疗子宫腺肌病的口服孕激素；地诺孕素作为全球首个子宫腺肌病的专用药物于2018年在日本获批上市［3］。地诺孕素治疗子宫腺肌病疼痛的疗效确切，但因其可能出现严重出血的副作用而治疗失败，临床使用需谨慎选择合适的病例。Kishi等［33］根据MRI影像将子宫腺肌病分为4型，Ⅰ型为内生型，病灶影响子宫内膜结合带；Ⅱ型为外生型，病灶浸润子宫肌层外层，不影响子宫内膜结合带；Ⅲ型为局灶型，包括子宫腺肌瘤和囊性子宫腺肌病；Ⅳ型为混合型。Neriishi等［27］对18例长期使用地诺孕素治疗的子宫腺肌病患者的疗效进行分析，其中12例（12/18）治疗至绝经期或疗程>80个月、4例（4/18）在平均使用6个月时因严重出血而停止治疗，对比12 例治疗效果较好与4 例因出血停止治疗的患者特点，平均年龄分别为44、37岁，平均子宫体积分别为493、701 cm3，痛经平均VAS评分分别为7.25、9.48分，平均基础血红蛋白含量分别为119、96 g/L，平均CA125 水平分别为122.6、463.5 kU/L；12 例治疗效果较好者Ⅱ型子宫腺肌病占多数（9/12），停止治疗者均为非Ⅱ型子宫腺肌病。Nagata等［34］对51例子宫腺肌病患者的回顾性研究显示，年龄<38岁、治疗前有贫血是地诺孕素停止治疗的危险因素。研究表明，Ⅰ型子宫腺肌病是地诺孕素治疗过程中发生严重出血的危险因素［35］。总之，近围绝经期，症状以疼痛为主，不合并月经过多、贫血，分型为Ⅱ型，可能是选择地诺孕素治疗的最佳适应证。
四、药物不良反应和禁忌证
地诺孕素治疗子宫内膜异位症报道的常见不良反应是阴道流血（7.9%~71.9%）、头痛（9.0%~18.5%）、便秘（10.4%）、恶心（9.6%）、潮热（8.9%）等［10，36‑37］；目前，在子宫腺肌病治疗中报道的不良反应主要是阴道流血（96.9%~100%）和潮热（6.0%~11.1%）［25‑27］，有11.8%~22.2% 的患者因严重的出血而停止治疗［24，27］，绝大多数的异常出血为可耐受的点滴出血。研究表明，在地诺孕素治疗开始的8周，有90.6%的患者有阴道淋漓流血，每月出血平均18d，治疗24周时减少为69.1%、出血11d，至治疗52周时为43.2%、出血6 d。可见，地诺孕素在治疗子宫腺肌病时更易出现异常子宫出血，但出血的程度多可耐受，随着用药时间的延长，出血的程度会逐渐改善。有严重的肝功能异常、孕激素依赖性肿瘤是地诺孕素应用的禁忌证。
五、总结和展望
子宫腺肌病作为一种慢性妇科良性疾病，却使很多患者因其而失去子宫，对患者的身心有较大伤害，新药问世让医患在治疗方法上多了一把“利刃”，地诺孕素作为治疗子宫内膜异位症的药物在子宫腺肌病的治疗方面应用前景广阔，对于以疼痛症状为主、要求保留子宫的患者尤其适合，无论是单独应用还是联合序贯治疗；地诺孕素在子宫腺肌病治疗方面的临床和基础研究均处于探索阶段，其治疗机制、适应证、禁忌证、疗效、对妊娠的作用等，仍需更多的研究阐明。
总之，地诺孕素作为第4代合成高效孕激素，具有强大的子宫内膜效应和抗雌激素作用，通过中度的中枢抑制作用和促进颗粒细胞凋亡作用抑制排卵，能够维持雌激素在基础水平、不产生低雌激素副作用，同时能够抑制子宫内膜的炎症反应、血管生成，促进细胞凋亡，对子宫腺肌病疼痛症状的疗效确切，对代谢和心血管系统影响小，药物安全性高，可长期使用，在治疗时要掌握好用药适应证，以期达到最佳的药物治疗效果。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献：略
本文编辑：沈平虎
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