这种罕见病患者面部外观特殊
新生儿低血糖是一种常见的新生儿代谢症状，特别对于早产儿，由于体内糖原和脂肪储备不足，耗糖相对较高，若不及时喂养，很容易出现低血糖。但葡萄糖是新生儿大脑发育的主要能量供给，长期低血糖可影响脑部发育，造成永久性脑损伤、脑性瘫痪、智力下降等后遗症。
白骆驼今天介绍的这则病例，患儿为早产儿，自出生后长期低血糖，予以连续输注葡萄糖和开始用配方奶进行肠内喂养后，血糖水平依然很低。这是一例简单的新生儿低血糖吗？究竟是什么原因导致的？病例简介[1]一名新生女孩因低血糖转入重症监护室（ICU）。据记录，该患儿为早产儿，血糖水平低于10mg/dL（正常范围：70-110mg/dL）和胆红素水平16.0mg/dL（正常范围：2.0-15.0mg/dL）。胸片显示正常的心脏阴影和提示胎肺液体潴留的结果。
对患儿进行喂养，并推注葡萄糖，使用氨苄青霉素和庆大霉素进行经验性治疗和光疗。然而，患儿重复血糖水平为2mg/dL，因此开始接受连续输注葡萄糖以维持血糖正常。随后加快了葡萄糖输注速度，并开始用配方奶进行肠内喂养，血糖水平依然很低。
为了确定导致患儿长期低血糖的原因，补充检查发现：胸片显示肺清晰、腹部及盆腔超声检查发现，骶骨前方有较大囊实性肿块，考虑骶尾部畸胎瘤。诊断性禁食研究证实，患儿低血糖由高胰岛素血症引起。
本病例患儿在4个月大时，医生开始注意到患者的其他特征，包括进行性大头畸形、长头畸形、张力亢进和发育迟缓。进一步的基因测试揭示了NSD1中的移码变异，这一检测结果确诊Sotos综合征。
最终诊断：由于生物活性畸胎瘤和Sotos综合征引起的新生儿低血糖。
Sotos综合征Sotos综合征是一种罕见的常染色体显性遗传病，患病率为0.2/万~1.0/万。独特的面部外观、学习障碍和过度生长是Sotos综合征三种典型的临床特征，因此，这种罕见病又被称为大脑巨人症。
Sotos综合征患者具有肿瘤易感性，但骶尾部畸胎瘤是Sotos综合征的罕见表现。有学者提出，Sotos综合征新生儿期还可能发生低血糖，这主要与短暂性高胰岛素血症有关[2]。本例患儿在切除骶尾部畸胎瘤后，低血糖仍持续存在，归因于Sotos综合征导致的高胰岛素血症。
诊断标准目前，Sotos综合征尚无正式的临床诊断标准，一般结合临床特征和基因检测进行综合诊断。其中，临床特征主要参考以下3个方面：
1.特征性面部外观：出生时即明显，但1~6岁之间更容易识别。包括巨头畸形、宽而突出的前额、额颞毛稀疏、下斜睑裂、颊部潮红。儿童时期，下巴长而窄，成年后下巴变宽。随着年龄增长，Sotos综合征的面部特征逐渐变得不明显。
图1.面部表型随着年龄增长出现的改变[3]
2.学习障碍：早期发育迟缓，婴儿期表达语言和运动发育尤其显著。轻度至重度智力障碍，表现差异较大。
3.过度生长：出生时可表现不突出，主要为1~6岁身长和/或头围明显增加，身高和/或头围≥同龄儿童平均值2SD。
除此之外，患者还可能有行为问题（最明显的是自闭症谱系障碍）、骨龄高、心脏异常、颅脑磁共振/CT异常、关节过度松弛伴或不伴扁平足、母体先兆子痫、新生儿并发症、肾脏异常、脊柱侧凸、癫痫发作等。
据报道，Sotos综合征与NSD1致病变异或5q35微缺失有关。临床诊断可以通过FISH分析或多重连接依赖性探针扩增（MLPA）确诊。
鉴别诊断1.先天性高胰岛素血症（CHI）：是婴幼儿及儿童期持续性、复发性低血糖最主要的病因。ABCC8和KCNJ 11基因突变是CHI最常见的致病基因类型。目前尚无有效药物治疗，对怀疑CHI者，应立即根据患者情况进行评估诊断。
2.糖原累积症：一组由先天性酶缺陷所造成的代谢性疾病，包括不同程度的低血糖、酸中毒、生长发育落后和肝功能异常。根据临床表现和受累器官可大致分为肝糖原累积症和肌糖原累积症。其鉴别诊断主要依据相关酶活性检测和基因检查。
3.Beckwith-Wiedemann综合征：临床表现以新生儿低血糖、巨舌、巨内脏、偏身生长过度、腹壁缺陷为特点，发病率约为1/13700。结合临床表现及对11号染色体15区域分子甲基化程度的检测，可诊断该病[4]。
4.枫糖尿病：临床表现缺乏特异性，早期以喂养困难、嗜睡、肌张力增高及特殊的枫糖尿味为主要表现，随病情进展出现抽搐、昏迷及全身衰竭症状，国内发病率为1/20万～1/3.5万。血、尿支链氨基酸及头颅MRI检查是主要的诊断方式，多数患儿急性期有代谢性或呼吸性酸中毒、血氨增高，部分患儿有低血糖甚至血糖不能测出[5]。
治疗目前该病尚无特效治疗方法，一般以对症治疗为主。对于低血糖症状，予以静脉持续输注高浓度葡萄糖补液，辅助二氮嗪、生长抑素类似物及钙离子通道阻滞剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂等长期内科治疗药物。
本病一般5岁后不再进展，建议定期评估随访，有助于早期发现智力发育迟滞、热性惊厥和脊柱侧弯等临床并发症，并进行干预。针对患者运动功能障碍问题，建议进行物理治疗，以最大限度地提高活动度并降低迟发性骨科并发症的风险。对于肌张力异常，考虑辅助巴氯芬、肉毒杆菌毒素、抗帕金森病药物或骨科手术。此外，还应警惕肿瘤的发生。
约95%诊断为Sotos综合征的患者为新发致病变异，仅有5%的患者受父母遗传影响。虽然该病以散发型为主，一旦在家庭成员中发现NSD1致病变异，建议对妊娠进行产前检查和基因检测[6]。
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