新生儿低血糖脑损伤
新生儿低血糖是临床常见病。健康足月儿低血糖的发生率为1％～5％，早产儿和小于胎龄儿低血糖的发生率为15％～25％⋯。。近年来，随着高危新生儿存活率的增加，血糖检测水平的提高，新生儿低血糖的发病率呈上升趋势。发生严重低血糖者可造成神经系统急性及远期功能障碍。因此严密监测血糖、早诊断、早干预，可有效地预防低血糖发生和降低后遗症。
一、新生儿低血糖的定义及监测
新生儿低血糖的定义仍存在较多争议，目前临床上尚无确定的某一血糖浓度、低血糖持续时间以及预测神经系统损伤的低血糖程度被公认。在我国，依据大样本统计学定义，当血糖水平小于同胎龄新生儿血糖平均数2个标准差，即当全血血糖＜2.2mmol/L时，即可诊断为新生儿低血糖。
美国新生儿低血糖管理指南指出，新生儿出生后24h内，血糖水平应持续＞2.5mmol/L；出生＞24h，血糖水平应持续＞2.8mmol/L，若低于上述水平，则为新生儿低血糖。临床定义症状性低血糖必须符合Whipple三联征：（1）经准确方法测得低血糖值；（2）出现低血糖的症状与体征；（3）低血糖纠正后，症状和体征消失。
临床上治疗有症状的新生儿低血糖患者的血糖临界值为2.2mmol/L，同时维持血糖的最佳水平在2.2～2.8mmol/L。若单纯注射葡萄糖不能使患儿血糖恢复正常，或葡萄糖的滴注速度≥12mg/kg·min才能维持正常，以及低血糖持续存在或反复发生＞7d者，称为新生儿顽固（持续）性低血糖，临床上发生持续性低血糖时常提示有代谢性疾病存在。
脑组织内葡萄糖的水平主要与脑血流量多少、血脑屏障内糖转运蛋白数量和活性、可利用的表面积有关。当新生儿低血糖急性发作时，糖转运蛋白数量和活性变化不大，脑血流量可代偿性增多，故急性期发生脑损伤可能性小。国内外多学者研究发现，当新生儿血糖＜2.6mmol/L持续3d以上者，尽管临床无症状也可引起脑损伤，故临床检测全血血糖＜2.6mmol/L时，就应采取干预措施。当新生儿血糖≤1.7mmol/L时发生脑损伤的概率明显增高，同时若低血糖持续时间大于12h，将大大增加脑损伤风险。
低血糖脑损伤的诊断标准：（1）临床上出现低血糖非特异性症状或有严重低血糖（0～1.7mmol/L）病史；（2）全血血糖≤2.0mmol/L；（3）低血糖时或低血糖纠正一段时间后出现神经系统功能障碍（如昏迷、惊厥等）；（4）头颅影像学或脑功能检查提示有脑结构或功能改变；（5）除外缺氧缺血性脑病（HIE）、严重感染、脑发育异常等所致的脑损伤。
需强调的是，新生儿出生后有一个独特的生理性葡萄糖代谢反应过程，出生后随着体内葡萄糖产生减少、消耗增多、激素及酶的调节等，血糖在最初l～2h可快速下降至1.6mmol/L或更低，随后开始缓慢上升并达到稳定状态，一般在出生后12h达到稳定状态2.5mmol/L以上，称为生理性低血糖。经过正常孕周及分娩的健康足月儿不需要常规筛查和监测血糖，高危新生儿及有低血糖临床表现的患儿均应及时进行血糖监测。WHO推荐，高危新生儿应在出生后1h内开始喂养，早产儿和小于胎龄儿应每2～3h喂养一次，出生后最初24h应在每次喂养前及喂养后30min检测血糖，按需哺乳无需严格限定时间间隔。尽早开奶或人工喂养是预防低血糖发生和治疗无症状性低血糖的首要策略。
国外有研究建议临床干预的血糖阈值：（1）任何一次检测血糖＜1.0mmoL/L；（2）有异常的临床症状，检测血糖＜2.5mmol/L；（3）检测有潜在的血糖代谢反应受损者血糖＜2.0mmol/L和检测2次血糖≤2.0mmol/L。
关于新生儿低血糖，首要是充分认识处在出生后葡萄糖平衡失调中的高危儿，其次使用精确的检测血糖方法（需同时检测血浆葡萄糖水平），通过早期频繁喂养和静脉输注葡萄糖，维持血糖≥2.0mmol/L（在高胰岛素血症患儿应维持血糖≥3.0mmol/L）；当新生儿完成连续2次喂养后检测血糖＜2.0mmol/L或任一时间检测血糖≤1.0mmol/L或出现低血糖所致急性神经系统功能障碍的任一症状时应给予迅速有效的干预治疗。
二、新生儿低血糖常见高危因素
1.新生儿方面：早产、小于胎龄儿、大于胎龄儿、低出生体质量儿、宫内生长受限、营养不良、围生期窒息、感染、低体温、红细胞增多症、新生儿溶血病、医源性注射胰岛素、喂养困难、先天性心脏畸形、持续高胰岛素血症、内分泌缺陷、先天性代谢障碍以及产妇待产时和产时静脉注射葡萄糖等。
2.产妇方面：母乳不足、糖尿病或糖耐量异常、子痫前期或有原发性妊娠高血压、滥用药物、β受体激动剂治疗宫缩、口服降糖药物，以及待产时和产时静脉注射葡萄糖等，均可导致产后新生儿反应性低血糖。
高危新生儿体内葡萄糖储存少、消耗增加且对葡萄糖的反应性降低，以上诸多因素均可致出生后发生低血糖。
三、临床表现
新生儿低血糖发生后大多无临床症状，部分呈现非特异性症状和体征。临床上可表现为反应差、少吃少哭少动、低体温、喂养困难、面色苍白、出汗等全身症状，呼吸暂停、呼吸窘迫、呼吸节律改变等异常呼吸致阵发性发绀，严重者出现嗜睡、肌张力低下、易惊、尖叫、抖动、烦躁不安、昏迷及惊厥发作等神经系统功能障碍。大部分非特异性症状及体征经及时干预，随着葡萄糖供给和血糖恢复正常易快速纠正。而严重、持续或反复低血糖常致惊厥发作或昏迷等，即使低血糖纠正，临床恢复较难且慢，甚至可引起远期神经系统不可逆性损害。当血糖≤1.0mmol/L（或低血糖反复发作）持续l～2h以上可致急性神经系统障碍，是脑损伤最大的风险。
有研究指出，新生儿低血糖临床表现及发生脑损伤经过如下：当检测发现无临床症状低血糖时，新生儿仍然能够利用替代储存能源，此时被定义为有足够代谢适应能力的生化低血糖期；若不经干预，进一步耗尽体内替代储存能源可出现细微的非特异性临床症状（如易怒、嗜睡等），此期为代谢适应受损的起始，此时低血糖仍然不是破坏性的，及时纠正低血糖后临床症状可消失；如继续不给予治疗，病情进展出现明显和严重的临床症状（如惊厥、昏迷等），导致脑损伤发生，此为代谢适应失败，若治疗及时可避免远期损伤；然而继续不及时快速有效地纠正低血糖，低血糖将会是破坏性的，可致严重的疾病，使心肺功能衰竭。 低血糖后遗症。A枕叶白质高信号。B显示了不同部位脑软化。
四、低血糖脑损伤检查方法
临床上无症状性低血糖易被忽略，然而低血糖可使脑细胞能量失调，影响脑细胞代谢和发育，严重持续（＞30min）的低血糖甚至可造成脑细胞坏死，尤其是当低血糖与其他潜在的病理因素同时存在时（如HIE、感染等），可导致不可逆性脑功能障碍。故通过一些检测方法，可早期发现低血糖脑损伤并及时干预，减少神经系统后遗症发生。
低血糖脑损伤部位以双侧顶枕叶后部脑组织、胼胝体压部及内囊后肢、皮质脊髓束受累为主，常呈对称性分布较具特征性，脑干、小脑及基底核区受累少见。但在新生儿低血糖者的病理和实验研究中显示损伤的部位更广泛，1/3的患儿可出现更多广泛分布的病灶。
1．磁共振成像（MRI） MRI可以准确描述脑损伤的部位和性质，对大脑灰、白质分辨率非常高，多切面成像能清晰显示颅后窝及脑干等B超、CT不易探及的部位，因此MRI在新生儿低血糖性脑损伤的诊断和预后评估中发挥重要作用。低血糖性脑损伤的MRI影像学表现为受损部位的Tl相低信号、T2相信号正常或稍高，约在低血糖发生5d后可显示。研究表明，在低血糖脑损伤早期MRI上显示皮质脊髓束损伤与患儿1岁后运动和认知发育受损有一定相关性；皮质脊髓束损伤者，患儿1岁后发生神经运动发育障碍的风险增加6.47倍。严重低血糖时，急性期代谢紊乱、能量衰竭导致神经细胞的水肿或坏死，进而发生细胞内水分子移动受限，后期可发生脑萎缩、脑室扩大等；磁共振弥散成像技术（DWI）对组织损伤后细胞内水分子的移动变化特别敏感，图像上表现为低信号，因此DWI可为低血糖脑损伤早期提供证据，更早地发现病灶（24h内），此时普通MRI上T1、T2相常表现不明显。随着影像学磁共振新技术的发展，对化合物定量研究的磁共振波谱分析，对脑功能的检测有很高的敏感性，可通过测定脑内能释放高能磷酸键的磷酸肌酸和乳酸水平来反映脑损伤早期情况，能更好地评估预后，其显示正常的患儿则预后良好。目前MRI技术对早期脑损伤检测及学龄期后脑损伤预测尚需进一步研究。双侧枕部病变典型的新生儿低血糖脑损伤（Flair）
A和B显示DWI在枕叶皮层扩散受限。T2WI（C）枕骨沟可以看到轻微消失。
2．脑电图（EEG） EEG是评价脑功能的重要检查方法之一，能客观直接反映脑功能状态及损伤程度，用于检测和管理脑病和癫痫发生。脑功能异常的出现早于脑影像学异常，特定EEG检测对血糖水平改变可能非常敏感。EEG的振幅与波形改变能反映低血糖和神经系统损伤的程度，低血糖脑损伤EEG上可表现为脑电节律改变、背景不连续、局灶性放电、严重低电压、脑电爆发（如棘波、棘慢波、高峰失律）等，亦无特异性表现。临床上可将低血糖EEG改变分为轻、中、重度改变，EEG改变越重提示脑损伤越严重、后遗症越重。有研究发现，低血糖发生早期即可引起EEG改变，低血糖症状与EEG异常率呈正相关，低血糖脑损伤后期EEG改善率较低，随着低血糖程度加重脑电波频率逐渐减慢、振幅逐渐降低，临床上出现烦躁、昏睡等表现，当血糖水平低于1.4mmol/L时，EEG可出现等电位改变，提示发生神经元坏死。故于低血糖发生早期监测EEG并定期随访以评估脑损伤的程度及判断预后同样具有重要意义。 该病例为孕36周早产儿，BW1800克，发现紫绀和癫痫发作，血糖为0.4mmol/L，病情迅速恶化。EEG显示癫痫持续状态。
3．头颅超声 早期超声有助于评估发现一些低血糖有关的发育畸形（如视－隔发育不良等），或发现可导致喂养困难的其他问题（如其他发育畸形或获得性损伤）。在新生儿低血糖后期可用于检测进行性脑出血或损伤所致脑实质或深灰质的损害。然而低血糖脑损伤后期在超声上并无典型的改变，而通过囟门检测正常的超声波影像同样不能排除脑白质及皮质损伤。故超声波检测用于新生儿低血糖有相当大的局限性，临床上使用不多。
五、治疗
低血糖的处理：略（请参阅历史消息：新生儿低血糖的治疗管理、新生儿低血糖的筛查和处理）。
美国新生儿低血糖管理指南指出，将测得血糖值分为＜1.7mmol/L、1.7～2.2mmoL/L、2.2～2.5mmol/L、＞2.5mmol/L等4个区间，选择静脉输注联合喂养，制定不同临床处理及喂哺处理流程，旨在减少低血糖的发生及神经系统不良预后。发生低血糖脑损伤时，积极纠正低血糖的同时应根据患儿临床表现，及时控制惊厥等表现。
新生儿发生低血糖可能只是其他严重疾病的单一表现或合并症状，此时潜在的病因可能比低血糖对大脑损伤更大；因此应明确潜在的严重疾病并早期识别和治疗低血糖，尽量避免发生严重损伤及死亡。
六、随访
新生儿低血糖脑损伤的严重程度取决于机体自身“耐受”情况、低血糖程度、低血糖持续时间、是否反复发作、脑血流速率和脑葡萄糖利用率等多方面。对高危新生儿严密监测、早发现、及时干预，尽量减轻低血糖程度，缩短低血糖持续时间，以减少神经系统损伤。越来越多的资料显示，新生儿低血糖所致的急性及慢性神经系统功能障碍，通常不表现为严重的脑性瘫痪，而是以运动发育、视觉、学习和行为困难和小头畸形及远期癫痫发作为主要表现。在条件许可下，推荐常规对低血糖患儿于足月龄1、3、6、9、12、18及24个月进行随访，评估其神经发育及生长状况，并进行视听觉、智力及运动评估等检查，必要时随访MRI及EEG等，以期及时干预，降低新生儿低血糖对神经系统的远期不良影响。
资料来源：
田明娟，陈贻骥．新生儿低血糖及低血糖脑损伤的研究进展．中华实用儿科临床杂志．2014，29（12）：948-50．
感谢关注儿科助手微信公众平台！（长按二维码）
