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本文引用格式：唐卉, 杨朝湘, 李静姝, 等. 产前诊断并宫内治疗胎儿巨大肝血管瘤1例[J]. 中华围产医学杂志, 2023, 26(4): 331-334. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20220614-00634.
唐卉1 杨朝湘2 李静姝1 王伟1 陈丹3 吴菁1
1广东省妇幼保健院医学遗传中心，广州 511400；2广东省妇幼保健院放射科，广州 511400；3广东省妇幼保健院超声科，广州 511400
通信作者：吴菁，Emai：singhwu@126.com，电话：020-39151548
摘 要本文报道1例合并心脏增大的胎儿巨大肝血管瘤病例的宫内治疗。孕妇孕23周因“超声发现胎儿腹部异常回声（肝血管瘤？肝动静脉瘘畸形？）”转诊至广东省妇幼保健院。孕26周产前超声提示胎儿肝血管瘤增大至45 mm×35 mm×42 mm且合并心脏增大（心胸面积比0.50），故在孕妇及家属知情同意下联合普萘洛尔和地塞米松宫内给药并持续超声监测，用药初期肿块仍有增大，至药物治疗第7周肿块渐缩小、胎儿心脏负荷降低，病情得到控制，最终在37周顺利分娩。新生儿4日龄CT检查示腹部包块大小为40 mm×30 mm×44 mm，无需治疗，随访至1岁未见异常。
【关键词】 肝肿瘤；血管瘤；产前诊断；胎儿期疗法
孕妇34岁，孕9产2，既往阴道分娩2次均为男孩，体健。本次妊娠为自然受孕，孕期无不良接触史，无家族史。孕23周因“外院超声发现胎儿腹部异常回声（肝血管瘤？肝动静脉瘘畸形？）”于2020年6月转诊至广东省妇幼保健院。本院超声结果提示宫内妊娠，单活胎；胎儿肝脏内见一混合性包块（图1A），边界尚清，其内充满静脉血流，可见血液回流入肝中静脉；胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速39 cm/s；心脏无增大（图1B）。3周后复查超声同时行胎儿MRI检查，结果提示肿块增长迅速，胎儿肝脏可见3.87 cm×2.82 cm的团块状异常信号影，呈长T1、不均匀长T2信号，T2加权像可见内部间杂片状流空信号影，病变边界尚清，其下方与静脉导管关系密切，肝内静脉导管内径0.75 cm，汇入下腔静脉；且右心房明显增大。4 d后（孕26周+4）复查超声提示肝脏包块大小45 mm×35 mm×42 mm（图1C），心脏增大（图1D），胎心率正常。考虑胎儿肝血管瘤，告知患者及家属可知情选择介入性宫内治疗方案或经胎盘药物治疗方案，患者及家属知情并同意选择经胎盘给予药物治疗方案。遂予母体口服普萘洛尔40 mg/d、地塞米松4 mg/d联合药物治疗，并持续监测超声。用药第1周肿块仍有增长，并出现心包积液（宽3.3 mm）；第5周出现腹腔积液（宽4 mm）；第7周肿块明显缩小（图1E），心胸横径比及面积比降低（图1F），心包积液、腹腔积液消失。后期继续用药及监测，肿块变小（表1）。孕期持续监测胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速均未超过1.5中位数的倍数。孕37周+4剖宫产娩一女婴，出生体重2 190 g，1、5、10 min Apgar评分分别为9、10和10分。
新生儿血常规检查示血红蛋白174 g/L，血小板计数249×109/L。生后第2天复查腹部超声，肝脏内可见一混合性包块，大小50 mm×17 mm×26 mm，内可见多条肝动脉汇入。第4天腹部CT检查提示肝右叶占位（图2A）。超声和CT共同诊断为血管内皮细胞瘤并动静脉瘘。生后44 d复查腹部CT，显示肿块明显减小（图2B），生后3个月复查超声提示占位大小约32 mm×17 mm×23 mm。2021年10月电话随访，患儿1岁，身高体重与同龄儿相符，未复查超声和CT。
胎儿肝肿瘤极为罕见，其中以胎儿肝血管瘤最常见，占胎儿肝肿瘤的60.3%［1］。有研究表明胎儿发生先天性血管瘤的原因可能是由于胚胎暴露在一定的环境介质中，通过几种机制干扰生理信号通路从而促进血管瘤的发生［2］。
1.肝血管瘤的临床特征：胎儿肝血管瘤在产前超声的典型表现为均匀低回声或高回声肿块（尤其是直径<3 cm者），呈单发或多灶性。直径小的表现更均匀，大的则有更复杂的超声表现，可能含有钙化、囊性空腔和纤维化区域。超声是先天性肝血管瘤产前诊断的一级检查，作为首选。此外MRI与超声结合可提高肝血管瘤的诊断率，血管瘤在MRI T1加权像为稍低信号，在T2加权像有相对明显的高信号。
先天性肝血管瘤一般在胎儿期出现且在出生时发育完全，在产前超声检查中可以偶然发现中小型胎儿肝血管瘤（肿块最大直径≤4 cm），通常没有临床意义，而且一般在生后自发消退。而直径>4 cm的肝血管瘤则为巨大肝血管瘤，胎儿巨大肝血管瘤发生率为1/15 354［3］，产前发现胎儿巨大肝血管瘤需引起重视，因为可能会导致胎儿贫血和高输出量心力衰竭，如不进行有效干预，围产期总体病死率可达70%～90%［4］。
因胎儿巨大肝血管瘤病死率较高，产前发现后应密切监测。肝血管瘤可能的并发症包括瘤内出血、血小板减少、低纤维蛋白原血症和高输出量心力衰竭等［5］。因为血管瘤内或周围广泛的分流可能导致高输出量心力衰竭，所以对血流和分流的评估很重要。在产前，随着病程发展，可能出现羊水过多、胎儿贫血水肿、宫内窘迫和充血性心力衰竭，最终导致胎死宫内。
对以往文献报道的17例胎儿巨大肝血管瘤病例的回顾性分析显示，在10例发生胎儿水肿病例中有5例发生围产期死亡，而在7例没有发生胎儿水肿的病例中只有2例发生围产期死亡，围产期死亡的主要原因包括高输出量心力衰竭以及术中并发症［4］。值得注意的是，即使产前并未出现胎儿水肿，胎儿巨大肝血管瘤仍有可能发生胎死宫内，1例孕妇孕33周发现胎儿巨大腹部包块（65 mm×52 mm×50 mm），2周后进展到89 mm×84 mm×69 mm，此时仍没有胎儿水肿表现，但4 d后因胎动减少发现胎死宫内，后续病理学检查证实为肝血管瘤［6］。该研究进一步总结了既往报道的共42例巨大胎儿肝血管瘤病例，结果显示57%出现产前并发症，如高输出量心力衰竭、心脏增大、水肿或羊水过多等，3例胎死宫内，围产期病死率为26%，随访到的8例患儿（2～4岁）均未发现远期并发症［6］。产前发现胎儿肝血管瘤后应监测肿瘤大小及胎儿心脏情况，出现心脏并发症提示可能预后不良。回顾性分析显示，9例合并心脏增大或心力衰竭的肝血管瘤胎儿中，8例出生时有症状且需要干预，其中5例死亡［7］。
2.胎儿肝血管瘤的治疗：目前已报道的先天性肝血管瘤大多以生后治疗为主，产前治疗仅为个例报道，已报道的产前干预措施包括母体给药和宫内给药，如胎儿出现血小板减少症，可考虑行宫内输注血小板等。胎儿巨大肝血管瘤给予宫内输注血小板治疗仅检索到一篇报道，该胎儿已表现出Kasabach-Merritt综合征伴有严重血小板减少症，给予宫内输注血小板，但血小板消耗迅速，剖宫产娩出并切除肿瘤后血小板计数才得以稳定［8］。
基于皮质类固醇常规用于治疗婴幼儿血管瘤，早在1994年即有研究尝试母体肌内注射地塞米松以控制胎儿血管瘤的生长，但因该病例为肝脏及皮肤多处血管瘤，病情较为严重，最终新生儿死亡［9］。肿瘤性肝内动-静脉瘘最常见的原因是血管瘤，而非肿瘤性肝内动-静脉瘘最常见的原因是先天性肝动静脉畸形，肝内动-静脉瘘也是血管瘤的常见表现。胎儿肝动静脉畸形的宫内治疗早在1995年就有报道，1例孕妇孕29周发现胎儿肝动静脉畸形并发高输出量心力衰竭，接受了宫内皮质类固醇治疗，胎儿血流动力学和血液学问题得到改善，新生儿出生时也没有心力衰竭表现［10］。共检索到3例胎儿巨大肝血管瘤在产前对母体进行皮质类固醇药物治疗病例，均延长至36周分娩，1例生后通过泼尼松治疗后肿块渐消退，7月龄复查几乎检测不到肿块［11］；1例生后输注1次血小板，口服泼尼松，生后第4天弹簧圈阻断部分血管后肿块缩小，随访至24月龄存活［12］，1例生后无需治疗［7］。
目前认为地塞米松宫内治疗可减缓胎儿肝肿块的生长速度，减轻心脏负荷，延长分娩孕周［12］。但地塞米松的作用机制尚未明确，猜测可能是通过抑制血管内皮细胞增生而使肿瘤稳定。因普萘洛尔作为治疗新生儿血管瘤的一线药物，目前认为其可能通过收缩血管、减少血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的生成和抑制细胞增殖来缩小病灶。但因病例数较少，对于胎儿血管瘤的宫内皮质类固醇治疗尚无明确的治疗方案，但其用于治疗母体自身抗体导致的胎儿完全性心脏传导阻滞已多年，β-受体阻滞剂也被推荐用作孤立的胎儿室性心动过速的一线药物［13］。本病例因考虑到肿块生长迅速且出现了胎儿心脏增大，继续观察风险较高，经知情同意后尝试联合应用皮质类固醇和β-受体阻滞剂进行宫内治疗。用药过程中动态监测胎儿肝肿块大小以及循环情况。最初5周肿块仍有增大，情况好转出现在第7周，最终在37周顺利分娩，新生儿血红蛋白、血小板等各项指标均正常，随访至1岁生长发育均正常。
3.本例总结与思考：以往对于胎儿巨大肝血管瘤一般会选择生后治疗。一项回顾性研究纳入27例巨大胎儿肝血管瘤病例，3例引产，22例生后治疗或保守观察［14］。本例尝试进行宫内治疗，为巨大胎儿肝血管瘤病例的治疗提供了新的借鉴。一般认为先天性肝血管瘤一般在出生时长至最大，而本例在宫内治疗第7周肿块开始变小，生后新生儿无相关并发症，无需治疗，且随访也未发现异常，表明皮质类固醇联合β-受体阻滞剂宫内治疗胎儿肝血管瘤是有效的。另外需要注意的是，由于生后血流动力学的突然转变，胎儿巨大肝血管瘤围产期易出现肿瘤内出血和血栓［15］，所以还要警惕分娩时出现致命性出血，以及由于血小板聚集在血管瘤中而导致的血小板减少症，易出现消耗性凝血障碍。新生儿生后可能立即出现严重贫血、血小板减少和轻度低纤维蛋白原血症［16］。不过大多数出血是自限的，只有极少数情况下需要输血。由于肝血管瘤的自限性，在婴儿无症状的情况下一般对肝血管瘤的治疗较为保守，本例生后肿块已较胎儿期小，也无贫血与凝血功能障碍，定期观察即可。而对于有症状不适合保守观察的患儿，现首选药物治疗。普萘洛尔是目前治疗小儿肝血管瘤的一线用药，对于弥漫性肝血管瘤，可选择普萘洛尔和糖皮质激素联合用药。对于药物治疗失败、有明显症状的患儿，可选择手术切除，较为安全［17］。肝动脉结扎或栓塞术则用于已出现顽固性心力衰竭或难治性消耗性凝血障碍的肝血管瘤患儿［1］。
先天性肝血管瘤存在自限性，胎儿期间是否也存在自限性尚不清楚。现阶段宫内治疗病例相对较少，治疗效果等需要进一步积累病例深入研究。
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